INOCA Hakkında Bir Girişimsel Kardiyoloğun Bilmesi Gerekenler

Tıkanmamış koroner arter hastalığı (INOCA) tanısal ve terapötik bir zorluk olmaya devam etmektedir. İskemik kalp hastalığında anatomik yaklaşım, vazomotor bozuklukları açıklamakta başarısız kalmaktadır. Başlıca INOCA tipleri mikrovasküler anjina, vazospastik anjina veya karışık (her ikisi birden) veya kardiyak olmayan sebepler diye sınıflana bilir. Girişimsel tanı prosedürleri, klinik tipler arasında ayrım yapılmasını sağlar, nedene bağlantılı tıbbi tedavi semptom yükünün azalmasını ile daha iyi bir yaşam kalitesi sağlayacaktır. Bu nedenle girişimsel kardiyolog, göğüs ağrısına daha bireysel yaklaşarak etkili tedavi seçenekleri sunabilir. Koroner fonksiyon değerlendirme testleri güncel kılavuzlarda önerilmekte ancak günlük pratikte nadiren kullanılmaktadır. Bu testlerin daha yaygın kullanımı teşvik edilmelidir. Bu makale, INOCA'ya kademeli bir yaklaşımı gözden geçirmektedir.

İskemik kalp hastalığının klasik nedeni epikardiyal koroner aterosklerozdur, ancak koroner vazomotor bozukluklar göğüs ağrısının epikardiyal koroner arter hastalıklardan daha fazla nedeni olarak görülmektedir. Bilgisayarlı tomografi (BT) koroner anjiyografi ile anatomik görüntüleme, bilinen veya şüphelenilen anjinalı ve daha önce koroner arter hastalığı (KAH) öyküsü olmayan hastalar için ilk basamakta kullanılan testtir. Anatomik görüntüleme, koroner aterosklerozun varlığını ve kapsamını açıklığa kavuşturmak için yararlıdır.  Ancak mikrovasküler fonksiyonu veya koroner arter spazmını değerlendirmez. Bu durum, tıkanmamış koroner arter hastalığı (INOCA) olan iskemi hastaları için tanısal bir boşluk oluşturmaktadır.

İnvaziv anjiyografi koroner aterosklerozu ortaya çıkarma, hemodinamik ölçümleri sağlama ve perkütan koroner girişim (PKG) ile takip etme seçeneğini sunma avantajına sahiptir. Ancak yaklaşık 0.3 mm'lik uzamsal görüntü çözünürlüğünün, miyokard kan akışını modüle etmeye yardımcı olan direnç arteriollerini görselleştirmede yetersizdir. Görsel anjiyografi vasküler fonksiyonu doğrudan değerlendirmez. Koroner fonksiyon ölçüm testleri güncel kılavuzlar tarafından önerilmesine rağmen (sınıf IIa), günlük pratikte kullanımı sınırlıdır.

Bilinen veya şüphelenilen anjinalı hastaların %50'sinde INOCA vardır (1). Bunların %80'inde spesifik testler kullanılarak incelendiğinde mikrovasküler ve vazospastik anjina olduğu tespit edilmiştir (1,2,3). INOCA’lı hastaların yaşam kalitesi ve verimliliği belirgin olarak düşüktür. Girişimsel kardiyologlar, girişimsel koroner fonksiyon ölçümü yoluyla koroner dolaşımın altın standart değerlendirmesini yapma imkanına sahiptirler. Epikardiyal darlığı olan hastalarda koroner fonksiyon bozuklukları bir arada bulunabilse de, obstrüktif KAH varlığında tanısal testler sınırlı kalmaktadır.

CorMicA çalışması, fonksiyon ölçümü ile yönlendirilen tedavi ile semptom yükünün, yaşam kalitesinin, tedavi memnuniyetinin ve hastalık algısının 6 ve 12 ayda iyileştirdiğini göstermiştir (2,4). Bu nedenle invaziv koroner anjiyografi, koroner vasküler fonksiyon değerlendirilmesi yapılmıyor ise eksik kabul edilebilir.

Bazı klinisyenler, bu hastaların yönetiminde tüm hastalara vazomotor spesifik antianjinal tedavi denemesi başlatarak, fonksiyonel çalışma olmadan aynı faydaları sağlayabileceğini öne sürmektedir. Buna karşılık, kısa bir prosedür süresi, tanısal kılavuz tellerin, adenozin ve asetilkolinin maliyetinin uzun süre çoklu ilaç tedavisinin maliyetinden daha düşük olacağının öne sürülmesi girişimsel kardiyologlar tarafından savunulmaktadır.

Her biri farklı hastalık mekanizmalarına ve / veya tedaviye yanıtlara sahip heterojen bir hasta popülasyonu içindeki anahtar alt grupların tanımlanması kademeli bir tedavi stratejisine olanak sağlayacaktır. Ölçüm bağlantılı tedaviler, fonksiyonel ölçüm sonuçları ile belirlenip klinik alt tiplere göre reçete edilmelidir. Gereksiz ilaçlar kesilmeli, polifarmasiye bağlı yan etkileri en aza indirilmelidir. Bu yaklaşım, doğru hasta için doğru zamanda doğru tedaviyi sunar. Sonuçta, bu hastaların birçoğu semptomlarından önemli ölçüde etkilenir, komplikasyon riskine rağmen, invaziv anjiyografiye razı olurlar. Bu risk karşılığında onlara daha fazla bilgi sunmamız doğru yaklaşım olacaktır.

INOCA'nın klinik alt tiplerinin tanımlanması, fizyolojik koroner vasküler fonksiyon, vasküler tonus, vazodilatör rezervi ve direnç arasındaki dengeyi yansıtır. Vasküler fonksiyonlar koroner arter bölgeleri arasında değişebilir. Bozukluklar, gereksinimlere göre kan akışının göreceli bir arz-talep uyumsuzluğuna neden olur ve bu da iskemiye neden olur. INOCA, obstrüktif epikardiyal hastalık standart anjiyografi ile dışlandıktan sonra, hiperemik olmayan basınç oranları ve / veya fraksiyonel akış rezervi (FFR) ölçümü olsun veya olmasın düşünülür. Dikkate alınması gereken başlıca INOCA endotipleri aşağıda açıklanmıştır. Koroner Vazomotor Bozukluklar Uluslararası Çalışma Grubu (COVADIS), klinik tanıya yardımcı olmak için standartlaştırılmış tanımlar yayınlamıştır (Tablo 1) (5).

Mikrovasküler Angina

Mikrovasküler anjina (MVA) bir veya daha fazla farklı mekanizmayı içerebilir. MVA, işlevsel, yapısal veya her ikisi de olabilen mikrodolaşım bozukluklarından kaynaklanır. Fonksiyonel bozukluklar koroner arteriyoler vazodilatasyonu veya vazokonstriksiyonu bozar. Yapısal bozukluklar inflamasyon, vasküler duvarın veya interstisyel matriksin içe doğru yeniden modellenmesi ve/veya kılcal damarların seyrelmesi ile ilgilidir (6). Yeniden modellenmiş arterioller ayrıca vazokonstrüksüyon uyaranlarına karşı aşırı duyarlılık gösterebilir (7).

Epikardiyal Vazospastik Anjina

Fokal epikardiyal spazm ilk olarak 1959 yılında Prinzmetal ve ark. tarafından 'varyant anjina' olarak tanımlanmıştır (8). Tanımlayıcı özellik, vazokonstriktör uyaranlara karşı hiper-reaktivitedir. Bu, provokasyon testi sırasında hem spontan spazmı hem de atakları içerir. Sirkadiyen bir model sergileyebilir ve stres veya hiperventilasyon ile artabilir. Vazospastik anjina (VSA) tipik olarak istirahatte ortaya çıkar, ancak insanların azınlığında eforla da indüklenebilir.

Mikst Mikrovasküler ve Vazospastik Angina

VSA, mikrovasküler bozukluklar ve/veya yapısal epikardiyal hastalık ile birlikte bulunabilir. Karışık MVA/VSA'lı hastaların genel yaşam kalitesinin daha kötü olduğuna dair kanıtlar vardır (9).

Kardiyak Olmayan Semptomlar

Koroner arterler tıkanmamışsa ve koroner fonksiyon sonuçları normal olduğunda, semptomlar için alternatif etiyolojiler düşünülmelidir.

Koroner Vazomotor Bozukluklar Uluslararası Çalışma Grubu INOCA için Tanı Kriterleri

BT= bilgisayarlı tomografi, CFR= koroner akım rezervi, FFR= Fraksiyonel akım rezervi, HMR= hiperemik mikrovasküler direnç, IMR= mikrovasküler direnç indeksi, TIMI= MI da  tromboliz

Fonksiyonel Koroner Anjiyografi ve Girişimsel Tanısal Prosedür

Fonksiyonel koroner anjiyografi, anatomik görüntülemeyi fonksiyonel testlerle bütünleştirir. Fonksiyonel çalışmalar, tıkanmamış epikardiyal koronerleri olan hastalarda invaziv anjiyografinin tanısal verimini ve ayırt edici gücünü arttırır. Sağlanan ek bilgiler, tanısal belirsizliği ve tedavideki ilgili varyasyonları azaltır. INOCA'nın değerlendirilmesi iki ana bileşenden oluşur: istirahatteki ve hiperemi sırasındaki akışı karşılaştıran tanısal, kılavuz tel tabanlı değerlendirme; ve epikardiyal ve / veya mikrovasküler vazokonstriksiyon için farmakolojik provokasyon testi. İlk önce hangi testin yapılması gerektiği konusunda bazı tartışmalar vardır. Yazarlar, provokasyon testi sırasında derin vazokonstriksiyon riski nedeniyle ilk önce kılavuztel / adenozin çalışmalarının yapılmasını savunmaktadır, bu da sempatik dürtüyü yükseltebilir ve istirahat hemodinamik fizyolojisini bozabilir. Mevcut teşhis kılavuzları, termodilüsyon için bir basınç/sıcaklık sensörü ve bir Doppler/basınç sensörü kullanır. Termodilüsyon bazlı teller güvenli ve kullanımı kolaydır. Doppler/basınçlı teller, invaziv olmayan test sonuçlarıyla  karşılaştırıldığında yüksek doğruluğa ve korelasyona sahiptir. Pratik hususlarıyla kolaylaştırılmış bir iş akışı aşağıda özetlenmiştir.  Uygulamada, fonksiyonel çalışma, tek damarlı peruktan girişime benzer, yaklaşık 20 dakika sürer.

1. Aşama; İnvaziv anjiyografi ve sol ventrikül diyastol sonu basınç ölçümü;

* > 24 saat vazorekatif medikasyon verilmemelidir, radiyal yapılacak ise kokteyl içinde de verilmemelidir (glyseril trinitratgibi kısa etkili nitratlar radial işlemde verile bilir).

*Ciddi epikardiyal darlık olmadığı gösterilmelidir

2. Aşama; Tanısal kılavuz tel çalışması + adenozin

*6 Fr kılavuzu ile damara oturulur

 *İstirahatte herhangi bir epikardiyal spazmı engellemek için kısa etkili koroner nitratlar verilir.

 *Kılavuz kateter flush şeklinde yıkanır ve tel geçilmeden önce basınçlar eşitlenir.

*Hedef damarın distal üçte birine tanısal kılavuz tel ilerletilir.

* Termoteller için 3 ml'lik bir şırınga ile salin ile flush ile değerler alınır.

*IV adenozini başlatın ve stabil hiperemi doğrulandıktan sonra geçiş sürelerini tekrarlayın.

3. Aşama; Vazoreaktivite provokasyon testi

*Standart kılavuz kateter ile veya mikrokateter yoluyla infüzyon arasında seçim yapın

* Artırarak asetilkolin testi: 2 dakika boyunca 1 ml / dak'dan sırası ile 10 ^-6, 10^-5 ve 10^-4  asetilkolin infüzyonları. Son olarak, 20 saniyenin üzerinde olacak şekilde 100 µg bolus asetilkolin

* İnfüzyonlar sırasında vitaller, kalp ritmi ve / veya semptomlarındaki değişiklik için yakın takip

*Bir sonraki enjeksiyonla asetilkolin bolusunu önlemek için her infüzyondan sonra kateteri yıkayın

*Her infüzyondan sonra anjiyogramı tekrarlayın ve bazale göre anjiyoyu çizgisiyle karşılaştırın. Luminal çaptaki değişimi (>% 90 azalma = vazospastik anjina) veya TIMI akışındaki düşüşü (mikrovasküler spazm) değerlendirin

*Spazm intrakoroner nitratlarla derhal hafifletilmelidir

*Bradikardi ve kalp bloğu genellikle kendi kendini sınırlar ve hastaya öksürük manevraları yapılması ile düzelir. Kimyasal müdahale veya elektriksel pacing nadiren gereklidir.

Genel Hususlar

Hasta konforu ve güvenliği her şeyden önemlidir. Anksiyolitik bir ilaç, olumlu bir hasta deneyimini kolaylaştırır, ancak teorik olarak, asetilkolin provokatif testi sırasında koroner spazmı indükleme eğilimini azaltabilir. Tüm vazoaktif ilaçlar, kafeinden uzak durma da dahil olmak üzere >24 saat önceden kesilmelidir. Bu, vazoreaktivite testi sırasında yanlış negatif sonuç riskini azaltır. Radyal kokteylde kalsiyum kanal blokerlerinden ve uzun etkili nitratlardan kaçınılmalıdır. Gliseril trinitrat (~ 2 dakikalık bir yarı ömre sahip) gibi kısa etkili nitratlar tercih edilir. Hızla metabolize edilen nitratlar, vazoreaktivite testi sırasında yanlış negatif sonuç riskini en aza indirir.Sol ventrikül diyastolik sonu basıncının ölçülmesi, yüksek basınçlar semptomlar için alternatif açıklamalar önerebileceğinden (örneğin, dekompanse kalp yetmezliği) önerilebilir.

Tanısal Kılavuz Tel Değerlendirmesi

FFR çalışması yapılan tüm hastalarda istirahat termodilüsyon indeksleri ölçülmelidir. FFR sonucu elde edildikten sonra tek bir adenosin infüzyonu ile hiperemik indeksler tamamlanmalıdır. Başlangıçta yapılacak intrakoroner kısa etkili nitratın bolusu, istirahatte kafa karıştırıcı epikardiyal spazmı engeller. Kılavuz kateter, kontrast veya kandan kaynaklanan basınç küntleşmesi önlemek için normal salin ile yıkanır. Basınç teline sıfırlama yapmadan önce nitrat ve yıkamalar sonrasında ,dinlenme koşullarının geri dönmesi için 30 saniye bekleyin. Titiz sıfırlama, basınç teli sinyalinin aşağı yönde kayma riskini azaltır. Kılavuz kateter olarak 6 Fr veya 5 Fr kılavuz kateter tercih edilir. İyi kateter desteği önemlidir: ilk olarak, her salin bolustan verilen hacimdeki değişimi azaltır; ikincisi, hızlı bolus enjeksiyonları sırasında kateterin daha az içeri ve dışarı geri tepmesi, damar yaralanması riskini azaltır; ve üçüncüsü, azaltılmış kateter hareketi, damar içindeki tanısal kılavuz tel pozisyonunu stabilize eder, böylece geçiş sürelerindeki değişkenliği azaltır.  Heparin (50-70 U / kg), yaklaşık 250 saniyelik aktif pıhtılaşma süresi (ACT) elde etmek için uygulanmalıdır. Sol ön inen koroner arter (LAD),  miyokard kütlesi nedeniyle tercih edilen koroner ölçüm arteridir. Basınç teli, hedef damarın distal üçte birine ilerletilmelidir. Tanısal kılavuz teli ilerletmek zorsa, 'arkadaş teli' gibi davranan standart bir koroner kılavuz tel yönlendirmede yardımcı olabilir. Bu, yardım özellikle Doppler/basınçlı tel kombinasyonu kullanıldığında gereklidir. Tanısal kılavuz tel konumlandırıldığında, kılavuz kateter, hastanın vücut ısısı tarafından ısıtılan salini dışarı atmak için tekrar yıkanır. İstirahat hemodinamik koşulları geri döndükten sonra, istirahat geçiş süreleri, kılavuz kateter yoluyla uygulanan hızlı 3 ml oda sıcaklığında salin enjeksiyonları ile elde edilir. Büyük sol dominant dolaşımlarda, 5 ml enjeksiyon gerekebilir. Aort ve distal koroner basınçların aynı anda ölçülmesini sağlamak için manifold her enjeksiyondan sonra derhal canlı basınç kaydına geri döndürülmelidir. Artefakt basınç kayıtlarını önlemek için manifoldun hareketi en aza indirilmelidir. Termodilüsyon sapma eğrileri ve geçiş süreleri denetlenmeli, aykırı değer ve artefakt olan değerler değiştirilmelidir. Transit sürelerinin dağılımı birbirlerinden 0,1 saniye farklar içinde olmalıdır.  Adenosin, IV infüzyonu (140-210 μg / kg / dak) veya koroner içi bolus (50-200 μg) olarak uygulanabilir. Baskın koroner arter için intrakoroner doz, geçici kalp bloğu olasılığını sınırlamak için yaklaşık olarak yarıya indirilmelidir. Hiperemi belirteçleri incelenmelidir: 'ventrikülarizasyon' ve distal basınç dalga formunda dikrotik çentiğin kaybolması; aort ve distal basınçların ayrışması; ve semptomlar (tipik olarak göğüs rahatsızlığı ve / veya dispne). Kalp atış hızı ve kan basıncındaki değişiklikler hipereminin daha az güvenilir göstergeleridir. Adenozin infüzyonu ile stabil hiperemi doğrulandığında, FFR ölçülür ve termodilüsyon geçiş süreleri tekrarlanır. Aynı prensipler, dinlenme ve hiperemide Doppler kaynaklı ortalama tepe hızlarını ölçmek için bir Doppler / basınç teli kullanıldığında da geçerlidir.

Koroner Akış Rezervi

Koroner akış rezervi (CFR), epikardiyal koronerler ve mikrosirkülasyon dahil olmak üzere tüm koroner dolaşımın vazodilatör kapasitesini yansıtır. WISE çalışması, düşük CFR'nin ölüm, ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inme veya kalp yetmezliği için hastaneye yatış için kompozit son nokta için bağımsız bir belirleyici olduğunu göstermiştir (HR 1.20; %95 CI [1.05–1.38]; p=0.008) (10). Bazal koroner akım yüksekse, diyastolik süre azalırsa veya intramiyokard basıncı artarsa CFR bozulabilir (11). Bu nedenle, istirahat hemodinamik durumundaki dalgalanmalar tekrarlanan ölçüm sırasında değişkenliğe neden olabilir. CFR, termodilüsyon prensiplerinden, dinlenme ortalama transit süresinin hiperemik ortalama transit süresine bölünmesiyle hesaplanır. ≤2.0'lık bir CFR anormaldir ve 2.1-2.5 arası sonuç ise 'gri bölge' sonucu olarak yorumlanır.

Mikrovasküler Direnç İndeksi

Koroner vasküler direnç esas olarak mikrosirkülasyon içinde belirlenir. Mikrovasküler direncin indeksi (IMR), distal koroner basınç ve hiperemik ortalama geçiş süresinin ürünüdür. ≥25 anormal kabul edilir, ancak bazı istisnalar vardır: IMR ile sübvansiyonel miyokard kütlesi arasında zayıf bir korelasyon vardır; ve etnik kökenler arasında farklılıklar vardır, Asyalılarda daha düşük bir sınır kesim noktası önerilmektedir(12).

Farmakolojik Vazoreaktivite Testi

 Asetilkolin provokasyon testi için kabul edilen ajandır. Okumura ve ark. intrakoroner asetilkolinin epikardiyal spazm tanısı için %90 duyarlılık ve %99 özgüllüğe sahip olduğunu göstermiştir (13). Asetilkolin, muskarinik ve nikotinik reseptörlere etki eden endojen bir nörotransmitterdir. Kan damarlarında, etkileri hem endotel hem de düz kas hücrelerinden gelen yanıtları yansıtır. Asetilkolin parenteral uygulama için lisanslı değildir, bu nedenle bilgilendirilmiş onam almak, kullanımının gerekçesini hastaya açıklamak gerekir. Asetilkolin testinin, sağlıklı bir arterde fizyolojik yanıtının vazodilatasyon olması gerekir. Endotel disfonksiyonu varlığında, yanıt mikro veya makrovasküler spazm şeklinde olabilir. Fonksiyonel çalışmanın son aşaması için, intrakoroner asetilkolin, kılavuz kateter veya özel bir mikrokateter yoluyla infüze edilir. Bir mikrokateterin yararı, pan-koroner spazmın teorik olarak önlenmesidir. CorMicA çalışması, kılavuz kateter kullanılarak doğrudan infüzyonun güvenli olduğunu ek maliyetini ve riski önlediğini göstermiştir (2=6).  Asetilkolin provokatif testi için protokolümüz, mekanik bir pompa kullanılarak 2 dakika boyunca 1 ml / dak'da artan konsantrasyonlarda (10^-6, 10^-5, 10^-4 mol / l) intrakoroner infüzyonunu ve ardından 20 saniyeden fazla sürede verilen 100 μg'lik bir içerir.  EKG'nin ve hastanın sürekli izlenmesi gerekir.  Alternatif bir yaklaşım, 2 μg, 20 μg, 100 μg ve 200 μg'lik manuel infüzyonlardır. 'Baskın' bir koroner artere infüze ediliyorsa, potansiyel bradiaritmiyi sınırlamak için dozu yarıya indirmeyi düşünün. Her infüzyona başlamadan önce, infüzyon başladığında herhangi bir 'ölü alan' etkisini azaltmak için önce kılavuz kateter lümenini infüze edeceğiniz ilaç ile doldurun. Daha sonra, bir sonraki kontrast enjeksiyonu ile ani bir asetilkolin bolusunu önlemek için her infüzyondan sonra kateterin nazikçe temizlendiğinden emin olun. Spazm gelişir ise intrakoroner nitratlar ile geri çevrilmelidir.Asetil kolinin yarı ömrümüm 15 saniyeden az olması sebebi ile infizyon kesilince etkisi hızlı olarak sonlanır. Koroner anjiyografi başlangıçta elde edilir, daha sonra her infüzyondan sonra tekrarlanır. Damar luminal çapı, başlangıçtaki büyüklüğü ile karşılaştırılır. >%20'lik bir çap azalması endotel disfonksiyonunu (MVA) gösterirken, ≥%90'lık bir azalma VSA'yı düşündürmektedir. Antegrad kontrast akışının yarı kantitatif analizi, TIMI (MI'de tromboliz) çerçeve sayısı hesaplanarak yapılabilir ve >27 (30 kare/saniyede elde edilen görüntüler) MVA'yı (mikrovasküler spazmdan kaynaklanan koroner yavaş akış fenomeni) düşündürür. Koroner fonksiyon çalışmasının sonunda basınç teli geri çekilmesi ile ölçüm yapılmalıdır. Fonksiyonel çalışma sonuçları şüpheli ise farklı koroner arter bölgelerinde tekrarlanabilir.

Riskler ve Güvenlik Hususları

Fonksiyonel çalışmanı başlıca riskleri, standart koroner anjiyografi, kılavuz tel kullanımı ile ilgili standart riskler ve refrakter koroner spazm, bradikardi ve / veya AF dahil olmak üzere asetilkolinin fizyolojik etkileri ile ilgili olanlardır.  CorMicA çalışmasında, fonksiyonel çalışmanın eğitimli ellerde uygulanabilir, güvenli ve düşük riskli bir işlem olduğu göstermiştir (2). Vazospazm ve bradikardi genellikle geçicidir. Hasta öksürtülerek kalp genelde hızlanır. Atropin ve izoprenalin kolayca bulunabilmelidir. Elektriksel pacing nadiren gerekli olur.

Tedavi

Tedavinin amaçları iki yönlüdür: semptomların iyileştirilmesi ve kardiyovasküler riskte azalma. Fonksiyonel çalışma ile yönlendirilen kademeli tedavi anjinayı azaltıp yaşam kalitesini artırabilir. Klinik alt tipe göre kılavuz tarafından önerilen tedaviler Tablo 2 de özetlenmiştir. Kardiyovasküler risk faktörlerinin yoğun tedavisine öncelik verilmelidir.

Tablo 2; Klinik alt tipe göre kılavuz tedavi önerileri

Klinik alt tipe dayalı önerilen tedavi için Avrupa Perkütan Kardiyovasküler Girişimler Birliği uzman konsensüsü (1) ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kronik koroner sendromlar 2019 kılavuzunun(14) özeti. CFR= coronary flow reserve

Sonuç

INOCA tanısal ve terapötik bir zorluk olmaya devam etmektedir. En son kılavuzlarda yansıtıldığı gibi, INOCA'nın değerlendirilmesinde yardımcı fonksiyonel testlerin kullanımını destekleyen kanıtlar artmaktadır (14=4).  Fonksiyonel çalışma yapmanın teorik riski ve ilave süresi ile karşılaştırıldığında elde edilen fayda daha ağır basmaktadır. Fonksiyonel çalışmalar eğitim ve mesleki standartlara dahil edilmeli ve daha yaygın bir şekilde kullanılmalıdır.

Referanslar

1. Ford TJ, Berry C. Angina: contemporary diagnosis andmanagement. Heart 2020;106:387–98. https://doi. org/10.1136/heartjnl-2018-314661; PMID: 32054665.

2. Ford TJ, Stanley B, Good R, et al. Stratified medical therapyusing invasive coronary function testing in angina: theCorMicA trial. J Am Coll Cardiol 2018;72:2841–55. https://doi.

3. Aziz A, Hansen HS, Sechtem U, et al. Sex-related differencesin vasomotor function in patients with angina andunobstructed coronary arteries. J Am Coll Cardiol2017;70:2349–58. https://doi.org/10.1016/j.jacc. 2017.09.016;PMID: 29096805.

4. Ford TJ, Stanley B, Sidik N, et al. 1-year outcomes of anginamanagement guided by invasive coronary function testing (CorMicA). JACC Cardiovasc Interv 2020;13:33–45. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2019.11.001; PMID: 31709984.

5. Ong P, Camici PG, Beltrame JF, et al. Internationalstandardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018;250:16–20. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.08.068; PMID: 29031990.+65+

6. Berry C, Sidik N, Pereira AC, et al. Small-vessel disease inthe heart and brain: current knowledge, unmet therapeuticneed, and future directions. J Am Heart Assoc 2019;8:e011104. https://doi.org/10.1161/JAHA.118.011104; PMID: 30712442.

7. Sorop O, Merkus D, De Beer VJ, et al. Functional andstructural adaptations of coronary microvessels distal to achronic coronary artery stenosis. Circ Res 2008;102:795– 803.  https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.172528;PMID: 18292598.

8. Tavella R, Cutri N, Tucker G, et al. Natural history of patientswith insignificant coronary artery disease. Eur Hear J QualCare Clin Outcomes 2016;2:117–24. https://doi.org/10.1093/ehjqcco/qcv034; PMID: 29474626.

9. Ford TJ, Yii E, Sidik N, et al. Ischemia and no obstructive coronary artery disease: prevalence and correlates ofcoronary vasomotion disorders. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e008126. https://doi.org/10.1161/ CIRCINTERVENTIONS.119.008126; PMID: 31833416.

10. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia. Results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) Study. J Am Coll Cardiol 2010;55:2825–32. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2010.01.054; PMID: 20579539.

11. Gould KL, Johnson NP. Coronary physiology beyond coronary flow reserve in microvascular angina: JACC stateof- the-art review. J Am Coll Cardiol 2018;72:2642–62. https:// doi.org/ 10.1016/ j.jacc.2018.07.106; PMID: 30466522.

12. Suda A, Takahashi J, Hao K, et al. Coronary functional abnormalities in patients with angina and nonobstructive coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2019;74:2350–60. https://doi.org/10.1016/ j.jacc.2019.08.1056; PMID: 31699275.

13. Okumura K, Yasue H, Matsuyama KK, et al. Sensitivity and specificity of intracoronary injection of acetylcholine for the induction of coronary artery spasm. J Am Coll Cardiol 1988;12:883–8. https://doi.org/10.1016/0735-1097(88)90449-4; PMID: 3047196.

14. Neumann FJ, Sechtem U, Banning AP, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chroniccoronary syndromes. Eur Heart J 2020;41:407–77. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehz425; PMID: 31504439. 15198963.