Hipertrofik Kardiyomiyopati

• Hipertrofik kardiyomiyopati (HKM), anormal yüklenme koşullarıyla açıklanamayan karmaşık ve heterojen bir bozukluktur.
• HKM’li hastaların yaklaşık %70’inde, egzersiz veya miyokardiyal kontraktilitenin diğer uyarılarıyla ortaya çıkabilen ya da şiddetlenebilen sol ventrikül çıkış yolunda subaortik kas obstrüksiyonu vardır.
• HKM’de sol ventrikül, özellikle interventriküler septum kalınlaşmıştır ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu genellikle normalin üzerindedir. Diyastolik disfonksiyon ventrikül dolumunu bozar.
• HKM, en sık görülen monogenik kardiyak hastalıktır. Hastalar asemptomatik olabileceği gibi kalp yetersizliği, anjina veya ani kardiyak ölümle de başvurabilirler.
• Kardiyak görüntüleme testleri (ekokardiyografi ve kardiyak manyetik rezonans görüntüleme), HKM’nin tanısı ve yönetiminde büyük önem taşır.
• Prognoz, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, kardiyak miyozin inhibitörleri, implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör, septal reduksiyon tedavisi ve kalp nakli gibi kanıtlanmış tedavilerle büyük ölçüde iyileştirilmiştir.

Hipertrofik kardiyomiyopati (HKM), doğrudan yalnızca kalbi etkileyen karmaşık ve heterojen bir bozukluktur. Sol ventrikül duvarının herhangi bir bölümünün hipertrofisi ile karakterizedir, sıklıkla bazal interventriküler septumu tutar ve durum sadece anormal yüklenme koşulları ya da miyokardiyal infiltrasyon ile açıklanamaz. HKM, en sık görülen monogenik kardiyak hastalıktır ve yaklaşık her 500 yetişkinden 1’inde görülür. Tüm dünyada, her iki cinsiyette, tüm ırklarda ve tüm yaş gruplarında ortaya çıkar. HKM’li hastalarda sol ventrikül kavitesi genellikle küçüktür; kontraktilite artmıştır ve ejeksiyon fraksiyonu anormal derecede yüksektir. Histolojik bulgular arasında büyümüş ve düzensiz dizilim gösteren miyositler, interstisyel fibrozis ve kalın duvarlı intramural koroner arterlerin varlığı bulunur. HKM olan vakalar neredeyse iki yüzyıldır rapor edilmektedir. 1958’de Londralı patolog Teare, olası HKM’si olan sekiz hastanın kalplerini tanımlamış, bu hastaların yedisinin ani ölümle kaybedildiğini bildirmiştir. 1959’da sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu rapor edilmiş ve bu hasta alt grubu günümüzde obstrüktif HKM olarak adlandırılmaktadır. Bu obstrüksiyon dinamiktir ve sol ventrikül hacmi ile ters orantılıdır; ayakta durma, Valsalva manevrasının zorlanma , egzersiz ve inotropik ajanların verilmesi ile artar. Obstrüksiyon genellikle hipertrofik bazal interventriküler septum ile mitral kapağın anterior yaprağının sistolik anterior hareketinin birleşimi sonucu oluşur. Bazı hastalarda septal hipertrofi olmaksızın, yalnızca mitral kapak veya papiller kaslardaki (ya da her ikisindeki) anormalliklere bağlı olarak sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu görülebilir. Kalınlaşmış ve fibrotik sol ventrikülün dolumunun yavaşlamasına bağlı gelişen diyastolik disfonksiyon, sol atriyumda genişlemeye ve sol ventrikül diyastol sonu basıncı, pulmoner kapiller köşe basıncı ve pulmoner arter basınçlarında artışa yol açabilir. HKM’li bireyler asemptomatik olabilir ya da değişen derecelerde yorgunluk, eforla dispne, anjina, aritmiler, senkop veya kalp yetersizliği yaşayabilir, hatta ani kardiyak ölüm gelişebilir. Anjina; hipertrofik ve fonksiyonu bozulmuş sol ventrikülün artmış oksijen gereksinimi, kalın duvarlı intramural koroner arterlerin daralmış lümenleri ve interstisyel miyokardiyal fibrozisin birleşiminden kaynaklanabilir.

HKM hakkındaki güncel bilgi birikimi, tanı, tedavi ve hasta sonuçlarında önemli iyileşmelere yol açmıştır; burada bunların özetini sunmaktayız.

Genetik

HKM’nin ilk tanımlarında, hastaların çoğunda bu hastalığın ailesel özelliği olduğu dikkati çekmiştir. 1990 yılında Seidman laboratuvarında Gustafer-Lawrence ve arkadaşları, kardiyak β-miyozin ağır zincirini kodlayan gende bir missense mutasyon tanımlamışlardır. Günümüzde, sarkomerik proteinleri kodlayan en az sekiz gendeki patojenik varyantların, sol ventrikül duvarının kalınlaşmasıyla seyreden HKM’ye neden olduğu kabul edilmektedir. Bu varyantlardan herhangi biri mevcutsa, kişiye gen pozitif denir; bu bulgu, değerlendirilen kişilerin yaklaşık %40’ında saptanmaktadır. Daha nadiren, başka bazı genlerdeki varyantların da HKM ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Gen pozitif kişilerde, multigenik paneller kullanılarak en sık tespit edilen patojenik varyantlar, β-miyozin bağlayıcı proteinini (MYBPC3) ve β-miyozin ağır zincirini (MYHC) kodlayan genlerde bulunur; bunlar gen pozitif kişilerin sırasıyla yaklaşık %45 ve %35’inde mevcuttur. Kodlanan sarkomerik proteinleri değiştiren patojenik varyantlar, kalsiyum duyarlılığını, aktomiyozin kontraktil mekanizmalarını, enerji metabolizmasını ve kardiyomiyositlerin mitokondriyal fonksiyonunu değiştirebilir. HKM’nin klinik ya da fonksiyonel değişiklikleri mevcut kişiler fenotip pozitif olarak adlandırılır. Gen pozitif olup henüz fenotip pozitif olmayan kişiler, yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde fenotip pozitif olma riski taşıdıkları için dikkatle takip edilmelidir. Ancak, genetik penetrans ve genetik ekspresyon değişkenliği nedeniyle, gen pozitif olan her kişi fenotip pozitif hale gelmez. Gen pozitif ve fenotip pozitif kişilerde klinik belirtiler daha ciddidir; bu grupta belirgin HKM daha erken yaşta ortaya çıkar ve aritmiler ile kalp yetersizliği, gen negatif fenotip pozitif kişilere kıyasla daha sık görülür. Kesin ya da şüpheli HKM’si olan hastalarda ayrıntılı bir aile öyküsü alınmalı ve gen pozitif kişilerde multigenik paneller kullanılarak genetik test yapılmalıdır. Ayrıca aile bireyleri de test edilmelidir. Bu, HKM tanısını doğrulamanın yanı sıra, ventriküler hipertrofi ile ilişkili diğer sendromları da ortaya çıkarabilir; bunlara HKM taklitçileri denir (örneğin Fabry hastalığı, Danon hastalığı, Andersen hastalığı, diğer glikojen depo hastalıkları ve herediter amiloidoz).

Görüntüleme

Kardiyak görüntüleme, HKM’nin tanısında kritik öneme sahiptir. Ekokardiyografi yaygın olarak bulunabilir, ucuzdur ve klinik değerlendirme ile elektrokardiyografiyle birlikte kullanıldığında, tarama ve tanının doğrulanması veya dışlanması için genellikle belirleyicidir. Kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (MRG) daha pahalı olmakla birlikte, ekokardiyografiden daha yüksek çözünürlük sağlar ve noninvaziv görüntüleme için standart kabul edilmektedir. Radyasyon gerektirmez, HKM taklitçilerini tanımlamada ve ekokardiyografinin tanısal olmadığı durumlarda tanıyı netleştirmede yararlıdır. Kardiyak MRG ayrıca geç gadolinyum tutulumu varlığını ve yaygınlığını saptayabilir ve ventrikül duvarı ile interventriküler septum kalınlığının daha doğru ölçümünü sağlayarak ani kardiyak ölüm riskinin değerlendirilmesinde yardımcı olur. Kardiyak bilgisayarlı tomografi (BT), obstrüktif epikardiyal koroner arter hastalığının ve miyokardiyal köprüleşmenin varlığını veya yokluğunu gösterebilir. Ayrıca kardiyak MRG’ye kontrendikasyonu olan hastalarda ventrikül hacimlerini, ventrikül duvar kalınlığını, ejeksiyon fraksiyonunu ve fibrozis değerlendirmesini doğru bir şekilde sağlayabilir; ancak kardiyak BT’de radyasyon kullanımı gereklidir. Pozitron emisyon tomografisi ile yapılan nükleer görüntüleme ise iskemik alanları doğru bir şekilde belirleyebilir ve mikrovasküler perfüzyonu değerlendirebilir.

Ani Kardiyak Ölüm

HKM’nin tanımlandığı erken dönemlerde, ani kardiyak ölümün özellikle genç erişkinlerde en sık ölüm nedeni olduğu fark edilmiştir. 1960’larda Ulusal Sağlık Enstitüleri’nde Frank ve Braunwald tarafından takip edilen 10 HKM’li hastadan 6’sı ani kardiyak ölüm nedeniyle kaybedilmiştir. İmplante edilebilir kardiyoverter-defibrilatörlerin (ICD) geliştirilmesinden önce HKM’li hastalarda yıllık ani kardiyak ölüm insidansı yaklaşık %1’di. Ani kardiyak ölümün en sık nedeni ventriküler fibrilasyondur; antiaritmik ilaç tedavisiyle bunun önlenebildiğine dair açık bir kanıt yoktur. 1980’de Mirowski ve arkadaşları ICD’yi geliştirmiştir. Bu önemli gelişme, ani kardiyak ölüm riski taşıyan hastaları tanımlama çabalarını hızlandırmıştır. En yüksek risk, daha önce ventriküler fibrilasyon, kardiyak arrest veya sürdürülebilir ventriküler taşikardi geçirmiş olan hastalardadır; bu hastalar sekonder korunma amacıyla ICD adayıdır. Primer korunmadaki başlıca risk belirteçleri; ani kardiyak ölüm öyküsü bulunan aile öyküsü, en az 30 mm sol ventrikül duvar kalınlığı, sol ventrikül apikal anevrizması, açıklanamayan senkop, çoklu ve uzun süreli non-sustained ventriküler taşikardi epizotları, yaygın geç gadolinyum tutulumu ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) %50’nin altında olmasıdır. Belirgin HKM’si olan ancak yüksek risk belirteçleri bulunmayan hastalar, risk belirteçlerinin ortaya çıkıp çıkmadığını değerlendirmek için 1–2 yılda bir yeniden incelenmelidir. Ani kardiyak ölüm insidansı yaşla ters orantılıdır ve 60 yaş ve üzerindeki hastalarda nadirdir; bu grup ICD yerleştirilmesinden fayda görmeyebilir. Maron ve arkadaşları 2094 HKM’li hasta üzerinde çalışmış; bu hastaların 527’sinde ani kardiyak ölüm için bir veya daha fazla risk belirteci bulunmuş ve bu kişilere primer korunma amacıyla ICD implante edilmiştir. Bu grubun 82’sinde (%15,6) ICD tarafından sonlandırılmış ventriküler fibrilasyon veya sürdürülebilir taşikardi gözlenmiş, risk belirteci olmayan ve ICD takılmayanlarda ise sadece %0,3 oranında ani kardiyak ölüm gelişmiştir. Araştırmacılar ayrıca HKM’li hastalar için önerileri karşılaştırmış ve Amerikan Kalp Derneği – Amerikan Kardiyoloji Koleji sisteminin daha duyarlı, Avrupa Kardiyoloji Derneği sisteminin ise daha özgül olduğunu bulmuşlardır. Yüksek riskli HKM’li hastalarda ICD uygulanması, bu grupta ani kardiyak ölüm insidansını yılda %0,5’in altına düşürmüştür.

Kalp Yetersizliği

ICD’lerin geliştirilmesi ve ani kardiyak ölüm insidansının azalmasıyla birlikte, kalp yetersizliği daha büyük bir endişe kaynağı haline gelmiştir. HKM’nin aşırı sarkomerik kontraktilites  sonucu , sıklıkla %70–75 olan süpernormal bir sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ortaya çıkar. HKM’li hastalarda LVEF’nin %50’nin altında olması, HKM’siz sistolik kalp yetersizliği olan hastalardaki %35–40 LVEF’ye benzer şekilde ciddi sol ventrikül disfonksiyonunu temsil eder. HKM’li hastaların yaklaşık %6–8’inde LVEF %50’nin altında bulunur. HKM’de kalp yetersizliği, özellikle belirgin hiperkontraktilitesi olan veya kardiyak fibrozisi bulunan hastalarda ortaya çıkar. Hiperkontraktilitesi olan hastaların tedavisi, obstrüksiyonun azaltılmasına odaklanırken, kardiyak fibrozis klasik kalp yetersizliği gibi tedavi edilmeli ve tedavi seçeneklerinden biri olarak kalp nakli göz önünde bulundurulmalıdır. Kardiyak fibrozisi olan hastalarda yıllık mortalite yaklaşık %2’dir. Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe) adlı geniş HKM kayıt sistemine göre, sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda; patojenik sarkomerik varyantların daha yaygın olduğu, sol ventrikül duvarlarının daha kalın olduğu ve sol atriyumun daha fazla dilate olduğu görülmüştür. Bu hastalarda ayrıca, tüm nedenlere bağlı ölüm, inme ve atriyal fibrilasyon insidansı, sol ventrikül disfonksiyonu olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Obstrüktif HKM ve kalp yetersizliği olan hastalarda, septal reduksiyon tedavisi ventrikül fonksiyonunu iyileştirebilir, çıkış yolu obstrüksiyonunu azaltabilir ve semptomları hafifletebilir. Sol dal bloğu ve 120 ms’den uzun QRS süresi olan HKM’li hastalarda kardiyak resenkronizasyon fayda sağlayabilir. Yukarıda belirtilen tedavilere rağmen New York Kalp Derneği (NYHA) sınıf III veya IV’te kalan hastalarda kalp nakli düşünülebilir (I’den IV’e doğru artan değerler daha ağır fonksiyonel kısıtlılığı gösterir). Kritik derecede hasta olan kişilerde, donör kalp beklerken sol ventrikül destek cihazı implante edilebilir.

Atriyal Fibrilasyon

Semptomatik HKM’li hastaların yaklaşık dörtte birinde atriyal fibrilasyon görülür ve bu oran birçok diğer kardiyak hastalıktan daha yüksektir. Atriyal fibrilasyon, kötü hasta sonuçlarıyla ve yüksek tromboembolik olay riskiyle ilişkilidir; hem atriyal kontraksiyonun kaybı hem de hızlı ventrikül hızı sol ventrikül dolumunu bozar. Sol atriyumun genişlemesi ve fibrozis, bu durumun gelişiminde önemli rol oynayabilir. CHA₂DS₂-VASc skoru, HKM li hastalarda yüksek riskli hastaları belirlemede faydalı değildir. Bu nedenle, hızlı şekilde antikoagülasyon tedavisi başlatılması esastır. DC kardiyoversiyon uygulandıktan sonra, farmakolojik ritim kontrolü için sotalol, dofetilid veya amiodaron denenebilir; ancak bu yaklaşım başarısız olursa kateter ablasyonu düşünülmelidir. Sinüs ritmi sağlansa bile atriyal fibrilasyonun nüksü sıktır ve işlem tekrarlanabilir. Septal miyektomi uygulanan hastalarda, atriyal fibrilasyonun cerrahi ablasyonu için Maze prosedürü veya sol atriyal appendiksin ligasyonu seçenek olabilir. Eğer ritim kontrolü mümkün değilse, ventrikül hız kontrolü için beta-bloker tek başına ya da nonhidropiridin kalsiyum kanal blokeri (ör. diltiazem veya verapamil) ile kombinasyon halinde kullanılabilir; ayrıca atriyoventriküler nod ablasyonu da düşünülmelidir.

Tedavi

Birinci Basamak Farmakolojik Tedavi

1962’de araştırmacılar, β-adrenerjik agonist izoproterenolün uygulanmasının, obstrüktif HKM’li hastalarda sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonunu artırdığını veya tetiklediğini bildirmişlerdir. Kısa süre sonra beta-blokerler geliştirilmiş, intravenöz pronethalol’ün sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonunu azalttığı, oral propranolol’ün ise anjina şikâyetini azalttığı gösterilmiştir. Bu erken çalışmaların ardından, oral beta-blokerler yaygın olarak kullanılmaya başlanmış ve günümüzde de obstrüktif HKM’li hastalarda kılavuzların önerdiği birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir. Çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, metoprolol kalp hızını ve sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonunu azaltmış, ayrıca istirahatte ve egzersiz sırasında global longitudinal strain değerlerini iyileştirmiştir. Eğer beta-bloker tedavisine yanıt yetersiz kalırsa, non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri (ör. verapamil veya diltiazem) kullanılabilir. Alternatif olarak, negatif inotropik özelliklere sahip antiaritmik bir ajan olan disopiramid, beta-bloker tedavisine eklenebilir ve bu kombinasyon sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonunu azaltmada etkili olabilir. Her ne kadar bu birinci basamak tedaviler birçok hastada semptomları azaltsa da, HKM’nin doğal seyrini değiştirdiği gösterilmemiştir.

Kardiyak Miyozin İnhibitörleri

Obstrüktif HKM’de hem obstrüksiyonun hem de gevşeme bozukluğunun kanıtlanmış nedeni, aktin–miyozin çapraz köprülerinin fazlalığıdır. Bu durum, hem miyokard kontraktilitesini hem de enerji gereksinimlerini artırır. Bu mekanizmanın araştırılması, Mavakamten adlı küçük moleküllü, kardiyak miyozin ATPaz’ın allosterik inhibitörünün geliştirilmesini sağlamıştır. Mavakamten, aşırı köprü oluşumunu engelleyerek miyozini enerji tasarrufu sağlayan “süper-relaks” duruma kaydırır. Mavakamten ile ilgili üç faz 3 çalışma rapor edilmiştir:

EXPLORER-HCM çalışması: Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bu çalışmaya, çoğu beta-bloker kullanan, NYHA sınıf II–III obstrüktif HKM’li 251 hasta dahil edilmiştir. 30 haftanın sonunda kardiyopulmoner egzersiz testinde maksimum oksijen alımı ve NYHA sınıfındaki iyileşme (önceden belirlenmiş birincil sonlanım kriterleri) açısından mavakamtenin plaseboya anlamlı üstünlüğü gösterilmiştir. Sol ventrikül çıkış yolu basınç gradyanı, plaseboya kıyasla ortalama olarak istirahatte %37, Valsalva manevrası sırasında %36, egzersiz sonrası %42 oranında azalmıştır. Mavakamten; sol ventrikül duvar kalınlığı, kitle, dolaşımdaki NT-proBNP ve yüksek duyarlılıklı troponin düzeylerinde plasebodan daha belirgin azalma sağlamış, ayrıca Kansas City Kardiyomiyopati Anketi Klinik Özet Skoru (KCCQ-CSS)’nda daha büyük iyileşme göstermiştir. Çalışmada ve ilaç yıkama döneminden sonra, 231 hastanın katıldığı açık etiketli uzatma çalışması başlatılmış bu gurupta Mavakamtenin etkinliğinin 3 yıldan uzun süre devam ettiği görülmüştür.

HCM-CN çalışması (Faz 3, Çin): 81 hastanın katıldığı bu plasebo kontrollü çalışma, EXPLORER-HCM çalışmasının temel bulgularını doğrulamıştır.

VALOR-HCM çalışmasına, birinci basamak tedavinin en yüksek dozunu almalarına rağmen semptomları devam eden ve septal redüksiyon tedavisine yönlendirilen 112 obstrüktif HKM’li hasta dahil edilmiştir. Hastalara 16 hafta boyunca mavakamten veya plasebo verilmiştir. Çalışma sonunda: Plasebo grubunda hastaların %77’si septal redüksiyon tedavisine hâlâ uygun kalırken (birincil sonlanım noktası bileşeni), Mavakamten grubunda bu oran anlamlı derecede daha düşük (%18) bulunmuştur. Mavakamten ile sol ventrikül strain değerlerinde seri iyileşmeler gözlenmiş, 128 haftalık takipte de kalıcı yararlar devam etmiştir. EXPLORER-HCM çalışmasında olduğu gibi, VALOR-HCM çalışması da olumlu kardiyak yeniden şekillenmeye (remodelling) dair kanıtlar sunmuştur.

Güvenlik ve Yan Etkiler- Genel olarak mavakamtenin yan etki profili kabul edilebilir bulunmuştur. Ancak negatif inotropik etkisi nedeniyle, EXPLORER-HCM çalışmasında %4,6 hastada sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50’nin altına düşmüştür. Bu durumda ilaç geçici olarak kesilip daha düşük dozda yeniden başlanmış veya kalıcı olarak sonlandırılmıştır. Gerçek yaşam verilerini inceleyen erişkin (NCT05489705) ve adölesan (NCT06253221) kayıt çalışmaları halen devam etmektedir. Mavakamten, 2022’de FDA tarafından klinik kullanım için onaylanmış ve ardından birçok ülkede de ruhsatlandırılmıştır. Gerçek yaşam sonuçları da olumlu bulunmuştur.

Aficamten Aficamten, kardiyak miyozin inhibitörü olup miyozine bağlanma yeri mavakamteninkinden farklıdır. SEQUOIA-HCM Faz 3 plasebo kontrollü çalışmasına, semptomatik obstrüktif HKM’li 282 hasta katılmıştır. Çalışmada, kardiyopulmoner egzersiz testinde tepe oksijen alımındaki (birincil sonlanım noktası) artış, plaseboya kıyasla afikamten grubunda anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur. İkincil sonlanım noktalarında da benzer sonuçlar elde edilmiştir: Ventrikül duvar kalınlığı, ventrikül kütlesi ve sol atriyum hacminde azalma, sağlık durumunda iyileşme, KCCQ-CSS skorunda anlamlı artış. Aficamten grubunda %3,5 hastada geçici LVEF düşüşü (%50’nin altına) rapor edilmiştir. Mavakamten’e kıyasla yarı ömrü daha kısa olduğundan doz ayarlaması ve ilaç yıkama süresi daha kısadır. Ayrıca ilaç–ilaç etkileşimi daha azdır. Bu raporun hazırlandığı dönemde Afikamten, FDA incelemesi aşamasındadır.

Diğer Miyozin İnhibitörleri Başka bir allosterik kardiyak miyozin inhibitörünün obstrüktif HKM’li hastalarda faz 2 çalışması (NCT06516068) devam etmektedir. Ayrıca, oral biyoyararlanıma sahip kardiyak sarkomer düzenleyicisinin faz 1 ve 2 çalışmalarından elde edilen ön sonuçlar umut verici bulunmuştur.

Klinik Uygulama Kılavuzları

Klinik uygulama kılavuzları, obstrüktif HKM’li yetişkin hastalarda birinci basamak tedaviye rağmen semptomları devam edenlerde kardiyak miyozin inhibitörü kullanımını önermektedir. Dolayısıyla bu yeni ilaç sınıfının geliştirilmesi, obstrüktif HKM’li hastaların tedavisini değiştirmiştir. Kardiyak miyozin inhibitörleri yaygın şekilde erişilebilir ve uygun maliyetli hale geldiğinde, bu ilaçların oral yolla kullanımı septal redüksiyon tedavisine olan ihtiyacı azaltabilir. Her ne kadar kardiyak miyozin inhibitörleri HKM tedavisinde önemli bir gelişme olsa da, EXPLORER-HCM çalışmasında birincil sonlanım noktası kriterleri Mavakamten alan hastaların yarısından fazlasında karşılanmamıştır. Ayrıca, FDA Mavakamten kullanımını risk değerlendirme ve azaltma programı çerçevesinde önermekte olup, bu program sol ventrikül disfonksiyonunu tespit etmek için birden fazla klinik ziyaret ve ekokardiyogram gerektirmektedir.

Septal Redüksiyon Tedavisi

Septal redüksiyon tedavisinde mevcut iki seçenek, obstrüktif HKM’li hastalarda uzun yıllardır etkin şekilde kullanılmaktadır. Bu tedavi, birinci basamak tedavi ve kardiyak miyozin inhibitörüne (mevcutsa) rağmen NYHA sınıf III veya IV’te kalan hastalarda düşünülmelidir. İki teknik geliştirilmiş olup, deneyimli ekipler tarafından bu işlemin rutin uygulandığı merkezlerde yapılmalıdır:

Transaortik septal miyektomi

1960’ların başında tanıtılmış ve halen altın standart yöntem olarak kabul edilmektedir. Sol ventrikül çıkım yolunu tıkayan interventriküler septum bölgesi çıkarılır. Aynı zamanda mitral kapak ve subvalvüler yapılardaki anomalilerin düzeltilmesine de imkân tanır; bu sayede obstrüktif HKM’de sık görülen mitral yetmezliği azaltılır. Ayrıca, koroner arter bypass cerrahisi ve atriyal fibrilasyonda Maze prosedürü gibi ek operasyonlarla birleştirilebilir. Apikal miyektomi, nonobstrüktif HKM’li hastalarda, obstrüktif HKM’de refrakter kalp yetmezliği olanlarda (kalp nakline alternatif olarak), sol ventrikül apeksinde lokalize hipertrofisi veya apikal anevrizması bulunan hastalarda da düşünülebilir.

Alkol septal ablasyonu

Sol ön inen koroner arterin septal dalına kateter aracılığıyla alkol enjekte edilerek septal infarkt oluşturulması esasına dayanır. Genellikle kırılgan yaşlı hastalarda veya deneyimli cerrahi ekibin bulunmadığı durumlarda tercih edilir. Transaortik miyektomiye kıyasla tam kalp bloğu oluşturma riski daha yüksek olmakla birlikte, iyileşme süresi daha kısadır.

SHaRE kayıt çalışmasında 10.225 HKM’li hastanın 1832’si (%18) septal redüksiyon tedavisi geçirmiştir: %75 miyektomi, %25 alkol septal ablasyonu. Hastalar ortalama 6,2 yıl takip edilmiştir. Her iki teknikte de benzer sonuçlar elde edilmiştir: 30 günlük mortalite %0,4, yıllık mortalite %0,6 ve ileri kalp yetmezliği insidansı yıllık %1,9. Çocuklarda ve yaşlı erişkinlerde mortalite daha yüksek, alkol ablasyonu yapılanlarda tekrar tedavi ihtiyacı miyektomiye göre daha fazla bulunmuştur. Günümüzde sonuçlar merkezden merkeze farklılık göstermektedir, fakat transseptal myotomi üzerine araştırmalar devam etmektedir.

Nonobstrüktif HKM

1963’te bildirildiği üzere, belirgin HKM’li hastaların yaklaşık üçte birinde, provokasyonla bile çıkım yolu basınç gradyanı olmaz bunlar nonobstrüktif HKM hastalarıdır. Bazı yazarlar, istirahatte 30 mmHg’ye kadar basınç gradyanı olanları da bu gruba dahil etmektedir. Hastaların çoğu asemptomatiktir. Semptomatik olanlarda efor dispnesi, yorgunluk, anjina ve egzersiz kapasitesinde azalma görülebilir. Uzun dönem mortalite, obstrüktif HKM’ye kıyasla anlamlı fark göstermemektedir. Semptomatik nonobstrüktif HKM tedavisi zordur: Dikkatli diüretik kullanımı faydalı olabilir. Beta-blokerlerin rolü net değildir. Mavakamten faz 2 çalışmalarda NT-proBNP ve kardiyak troponin I düzeylerini düşürmüştür. Aficamten faz 2 çalışmalarda KCCQ-CSS skorunu artırmıştır. Her iki ilaç için faz 3 çalışmaların hasta alımı tamamlanmıştır. Ninerafaxstat, kardiyak mitotropik bir ön ilaç olup glikoz oksidasyonunu artırarak yağ asidi oksidasyonunu baskılar ve böylece miyokard ATP üretimini artırır. Nonobstrüktif HKM’li hastalarda yapılan faz 2 plasebo kontrollü çalışmada: Sol atriyum çapında ve ventilasyon/karbondioksit üretim oranında belirgin azalma sağlamıştır. Bu ilacın kullanımı için daha fazla araştırma planlanmaktadır. Ayrıca, SONATA-HCM (NCT06481891) faz 3 çalışması halen devam etmekte olup, burada sotagliflozin (çift SGLT1 ve SGLT2 inhibitörü) değerlendirilmektedir. Bu ilacın kullanım gerekçesi, kalbin enerji kaynağı olarak keton cisimlerine yönelmesidir. Nonobstrüktif HKM’li hastaların %5–10’unda uzun sürede ağır obstrüktif HKM tablosu gelişir. İleri dönemde gelişen yaygın miyokardiyal fibrozis, ventrikül dilatasyonuna ve çıkım yolu obstrüksiyonunun kaybolmasına yol açar; bu tabloya “yanmış HKM (burned-out HCM)” denir. Bu hastalarda kalp nakli veya sol ventrikül destek cihazı düşünülmelidir.

Pediatrik HKM

Çocuklarda ve adölesanlarda (18 yaş altı) HKM: Ani kardiyak ölüm, Sol ventrikül disfonksiyonu,k alp yetmezliği nedenlerinden biridir.

SHaRE kaydı, çocuk ve adölesanlarda tanı alan HKM’nin erişkinlikte daha yüksek derecede kalp yetmezliği riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Genetik açıdan, bu yaş grubunda en sık görülen varyantlar MYPC-3 ve MYH7’dir. Çocuklarda iki risk skoru geliştirilmiştir: HCM Risk-Kids modeli, PRIMACY ani kardiyak ölüm tahmin modeli. Yüksek riskli çocuklarda ICD implantasyonu uygun olsa da, uygunsuz şoklar ve elektrot kırıkları gibi komplikasyonlar çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülmektedir. Ağır sol ventrikül çıkım yolu obstrüksiyonu olan çocuklarda, deneyimli cerrahi ekiplerce yapılan septal miyektomi güvenli, etkili ve kalıcı bulunmuş olup, cerrahi dışı tedaviye göre çok daha iyi sonuçlar sağlamıştır.

Gelecek

HCM’nin anlaşılması, tanısı ve tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, araştırmalar birçok alanda aktif olarak devam etmektedir. Kısa vadede, kardiyak miyozin inhibitörleri ile ilgili (yukarıda bahsedilen) yanıtlanması gereken önemli sorular vardır. Bu ajanların etkisi kesildikten kısa süre sonra ortadan kalktığından, obstrüktif HCM’li hastalarda ömür boyu kullanım gerekecek mi? Eğer öyleyse, hangi alt grupta? Kardiyak miyozin inhibitörlerinin obstrüktif HCM’li çocuklarda yeri olacak mı? Bu ilaçlar, gen pozitif, fenotip pozitif, sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu bulunan ve ani kardiyak ölüm veya ventrikül disfonksiyonu (veya her ikisi) riski taşıyan hasta profilinde görülme sıklığını azaltmada rol oynayabilir mi? HCM diğer ilgi alanları arasında mitokondriyal fonksiyon, enerji metabolizması ve inflamasyonun daha derinlemesine incelenmesi yer almaktadır.

Protein Profilleme

Sarkomerik patojenik varyantların tanımlanması, HCM’nin genetik temelinin aydınlatılmasında önemli bir ilerleme olmakla birlikte, bu varyantların miyokardiyal yapı ve fonksiyon üzerindeki temel mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılmamıştır. Shimadi ve arkadaşları, önce plazmada, ardından myektomi sırasında elde edilen miyokardta kapsamlı proteomik profiller elde etmişlerdir. HCM’de bir protein kinazın ve hipoksi ile indüklenebilir yolların düzensizleşmesini tanımlamışlardır; hâlihazırda diğer laboratuvarlar da HCM’nin proteomik profillemesini yürütmektedir. Bu çalışmalar, yeni tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir rol oynayabilir.

Gen Tedavisi

HCM’de üç farklı gen tedavisi yaklaşımı araştırılmaktadır. Bunlardan ikisi, insanlaştırılmış HCM-oluşturan genlere sahip farelerde denenmektedir. CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) teknolojisi kullanılarak MYH7 varyantları düzeltilmektedir. Değişmiş haberci RNA’nın işlevini engelleyen küçük girişimci RNA’larla gen susturma yöntemleri de araştırılmaktadır. Buna ek olarak, kusurlu MYBPC3 geninin yerine konması, şu anda semptomatik nonobstrüktif HCM’li hastalarda faz 1b çalışması olarak sürdürülmektedir (NCT05836259). Fare çalışmalarında elde edilen bulgular ve klinik denemelere geçilmiş olması umut verici olsa da, gen tedavisinin HCM’nin klinik yönetimini etkilemesinden önce aşılması gereken pek çok zorluk vardır.

Yapay Zekâ (YZ)

HCM, özellikle gen pozitif ama fenotip negatif (yani subklinik) iken bu durum gen pozitif, fenotip pozitif, belirgin HCM’ye dönüşebilir. Genellikle olumsuz olay meydana gelene veya aile taramalarında saptanana kadar HCM fark edilmez. YZ, özellikle klinik skorlarla birlikte kullanıldığında, elektrokardiyografi veya ekokardiyografi bulgularıyla HCM tanısında kullanılabilir. YZ’nin yaygın olarak uygulanmasıyla birlikte, çok sayıda yeni HCM hastasının keşfedilmesi ve tedavi ile bu hastalarda olumsuz kardiyovasküler olayların önlenmesi muhtemeldir. Hızla gelişen bu teknoloji ile yapılan erken gözlemler, YZ’nin HCM’nin tespiti ve yönetiminde çok büyük bir etki yaratacağına işaret etmektedir.