AKUT KALP YETERSİZLİĞİ TANI VE TEDAVİSİ

 

Sorunun Kapsamı

 

Akut kalp yetersizliği gelişmiş ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur. Amerika birleşik devletlerinde hastaneye yıllık yatışların yaklaşık bir milyonunun birincil sebebi , üç milyonunun ise ikincil nedeni kalp yetersizliğidir.(1) Avrupada benzer sayılar rapor edilmiştir. (2) Kalp yetersizliğinin direkt ve dolaylı masrafı Amerika Birleşik Devletinde yaklaşık 40 milyar dolar civarındadır ve bu harcamaların çoğu hastaneye yatışlardan kaynaklanmaktadır. (3,4) Belirtildiği üzere kalp yetersizliği sıklığı artmaktadır. Ancak son veriler yaşa göre ayarlama yapıldığı zaman kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışların azaldığını göstermektedir. Amerika birleşik devletleri verilerini kullanan bir çalışmada 1998 ile 2008 arasındaki veriler kullanıldığında yaşa bağlı kalp yetersizliği hastaneye yatışları tüm ırk ve yaş guruplarında azalmıştır. (5). Yine diğer bir veride kalp yetersizliği ile hastaneye yatışlarda primer nedene bağlı yatışlar azalırken ikincil sebeplere bağlı yatışların değişmediği gösterilmiştir.(6) Benzer veriler Avrupa’da yayınlanmıştır.(7) Bu sonuçların ne ölçüde kronik kalp yetersizliğinin daha iyi tedavi edilmesine bağlı ve ne ölçüde hastaneye yatırmaksızın akut kalp yetersizliği tedavisine bağlı olduğu bilinmemektedir. Özellikle Amerika birleşik devletlerinde sağlık hizmetlerindeki farklılıklara bağlı olarak hafif seyreden dekompanse kalp yetersizliklerini hastaneye yatırmadan, ayaktan diüretik tedavi kliniklerinde ve gözlem odalarında tedavi etme eğilimi artmıştır ancak veriler hafif dekompansasyonlarda dahi prognozun kötü olduğunu göstermektedir.(8,9) Her ne kadar hastalık seyir trendlerinde düzelme varmış gibi görülse bile yakın gelecekte kalp yetersizliği sebebi ile hastaneye yatışlar sağlık sistemlerine önemli bir ekonomik yük getirecek gibi gözükmektedir.

 

 

Akut kalp yetersizliğinde epidemiyolojik, klinik karakteristik ve prognostik anlamamda en önemli gelişme geniş registrilerin olmasıdır ki bunlar bize gerçek hayat perspektifinden bu klinik sendrom hakkında bilgi vermektedir. Korunmuş Karşıtı Azalmış Ejeksiyon Fraksiyonu

 

Son bir iki dekatda normal veya normale yakın ejeksiyon fraksiyonu olan kalp yetersizliği (Kalp yetersizliği korunmuş ejeksiyon fraksiyonu [KYkEF]) epidemiyolojik olarak daha fazla kabul görmektedir. Eldeki veriler kalp yetersizliği ile hastaneye yatışların % 40-50 sinde KYkEF olduğunu göstermektedir. Kalp yetersizliğinde düşük ejeksiyon fraksiyonu (KYdEF) olan hastalar ile KYkEF önemli epidemiyolojik farklılıklar göze çarpmaktadır. Her ne kadar hastaneye yatışlarda mortalite KYkEF li hastalarda düşük olsa bile taburculuk sonrası tekrarlayan hastaneye yatışlar her iki gurupta da aynıdır. Akut kalp yetersizliği olan KYkEF li hastalar hastaneye yatıp KYdEF ye oranla kardiyovasküler nedenler dışında sebeplerden kaybedilirler, bunun sebebi KYkEF hastalarının ileri yaşta ve komorbititeleri daha fazla olan hastalar olmasıdır. Son zamanlarda EF % 40-49 arasında olan “orta seviyede ejeksiyon fraksiyonu” olan hasta gurubu kavramı ortaya çıksa da akut kalp yetersizliğinde bu hasta gurubuna özgü klinik veri sınırlıdır.10

 

Yaş, Irk ve Cinsiyet

 

Akut kalp yetersizliği yaş, cins ve ırklar arasında epidemiyolojik olarak belirgin farklılıklar göstermektedir. Akut kalp yetersizliği orantısız olarak yaşlıları daha fazla etkiler, kapsamlı verilerde 75 yaş üstü daha fazla etkilenmiş görünmektedir.. Akut kalp yetersizliği kadın ve erkeği eşit oranda etkilemekle birlikte, cinse göre belirgin epidemiyolojik farklar vardır. ADHERE verisinde akut kalp yetersizliği ile gelen kadın hastalar daha yaşlıdır ( Kadın ortalama 74, erkek 70 yaş) ve akut kalp yetersizliği başvurularında KYkEF kadın hastalarda daha fazladır (kadın % 51 erkek % 28). 11 Irk farklılıkları siyah ve beyaz olmak üzere Amerika birleşik devletlerinde daha fazla incelenmiştir. Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) datasında akut kalp yetersizliği ile kayıt edilen siyahi hastalar daha genç ( 64 v.s 75 yaş), daha fazla KYdEF lu (% 57 v.s %51), ortalama ejeksiyon fraksiyonu daha düşük (%35 v.s %40), hipertansiyon daha fazla (% 39 v.s % 19), renal fonksiyon bozukluğu ve diyabet daha fazla olan hastalardır.12 Mortalite siyahi hastalarda beyazlara oranla daha düşüktür, ancak komobitite ve yaş konusunda ayarlamalar yapıldığında mortalitenin eşit olduğu görülür.

 

  

Komorbiteler

 

Yaşlı popülasyonu yansıtacak şekilde akut kalp yetmezliği hastalarında komorbiteler yüksektir. Bu komorbiteler sadece  akut kalp yetersizliği gelişmesi için risk faktörleri değil, aynı zamanda tanı ve tedaviyi komplike eden nedenlerdir. Hipertansiyon yaklaşık hastaların üçte ikisinde bulunan en önemli komorbite iken koroner arter hastalığı hastaların yarısında, hiperlipidemi ise üçte birinde mevcuttur. 13,14 Damar zedelenmesi sonrası ortaya çıkan serebrovasküler olaylar (inme), periferik vasküler hastalıklar ve kronik böbrek yetersizliği yine akut kalp yetersizliğinde sık birlikte görülür. Diyabet muhtemelen obesiteye bağlı olarak Amerika Birleşik Devleti hastalarının % 40 ında görülürken bu oran Avrupa’da %27-30 arasındadır. Kronik obsturiktif akciğer hastalığı akut kalp yetersizliği hastalarının %25-30 unda bulunup semptomları benzeştiği için hastaların kanıta dayalı tedavi almalarına engel olur. Atriyal fibrilasyon Avrupa hastalarında Amerika’ya göre ( %42 vs %31) daha fazla görülür ve tedaviyi komplike hale getirir.

 

Akut Kalp Yetersizliğinde Global Farklılıklar

 

Akut kalp yetersizliği hakkındaki verilerin çoğunluğu Amerika ve Avrupa’dan geliyor olsa bile hastalığın global bir sorun olduğu ve epidemiyolojik, tedavi ve sonuçları olarak farklılıklar olduğu görülmektedir. 15 Ülke ve bölge verileri olsa bile en fazla veri global çalışmalardan elde edilmiştir. Her ne kadar bu çalışmalar bölgesel farklılıklara dikkat çekse bile veriler seçme olabilir.

 

 

PATOFİZYOLOJİ

 

Akut kalp yetersizliği tek bir hastalık değil heterojen bir klinik sendromdur. Akut kalp yetersizliği patofizyolojisi kompleks ve yüksek oranda değişkendir bir çok patojenik mekanizmadan oluşabilir az veya çok etkili olan mekanizmalar örtüşe bilir. Temelin heterojen olması tek, basit ve birleştirici model ile akut kalp yetersizliğini açıklaya bilmemizi engeller. Akut kalp yetersizliği patofizyolojisi kullanışlı bir temele dayanarak açıklanmak istenir ise, altta yatan substrat ile  bir araya geldiğinde tetikleyici veya alevlendirici, artan bir mekanizmaya yol açarak bir takım ortak semptom ve belirtileri ortaya çıkarır ( İlk olarak konjesyona bağlı, hedef organ hasarı veya her ikisi birden). Substrat, altta yatan kardiyak yapı veya fonksiyonu ifade eder. Altta yatan substrat normal olabilir, örneğin normal bir kalp akut miyokart enfarktüsü veya miyokardit gibi ani bir saldırı sonrası daha önce kalp hastalığı hikayesi olmamasına rağmen akut kalp yetersizliği tablosu ile karşımıza çıkabilir. Alternatif olarak bazı hastalarda daha önce kalp yetersizliği belirtisi yoktur ama yapısal anormal bir substrat vardır (ör evre B asemptomatik sol ventrikül fonksiyon bozukluğu) ve kalp yetersizliğinin ilk prezantasyonu akut tablo olabilir (de novo kalp yetersizliği). Ancak çoğu hastada substrat kronik kompanse kalp yetersizliğidir, dekompanse olarak akut kalp yetersizliği tablosu ile karşımıza gelirler.

  Alta yatan substrata göre tetikleyici mekanizma kardiyak veya ekstra kardiyak olabilir. Normal substrat (normal miyokart) olan hastalarda kardiyak performans üzerine bir tetikleyici faktör (ör. Miyokardit) gelmelidir ki hasta akut kalp yetersizliğine girsin. Halbuki temelde anormal substrat olan (asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu) hastalarda daha az etkinlikte tetikleyiciler (ör; kontrolsüz hipertansiyon, atrial fibrilasyon veya iskemi) akut kalp yetersizliğine sebep olur. Kompanse veya stabil kalp yetmezlik olan hastalarda ise ilaç veya diyet düzensizliği, nonsteroid antinflamatuar ilaçlar, thiazolidinedionlar veya enfeksiyon süreçleri hastayı dekompanse edebilir.

  Substratdan veya tetikleyici faktörden bağımsız olarak “ artırıcı mekanizmalar” dekompansasyona eklenen sebep olabilir. Bu mekanizma nörohumoral veya inflamatuar aktivasyon, devam eden miyokardiyal zedelenme ile miyokart disfoksiyonu, kötüleşen renal fonksiyon ve periferal vasküler durum akut kalp yetersizliği tablosuna eklenebilir veya kötüleştire bilir.

Konjesyon 

Sıklıkla yüksek ventriküler diyastolik basınca bağlı olan sistemik veya pulmoner konjesyon, akut kalp yetersizliği sebebi ile hastaneye yatışlarda hakim olan klinik prezantasyondur. Bu yönden konjesyon hastaneye yatışa sebep olan klinik semptomların son ortak yolağı olarak görülebilir. Akut kalp yetersizliği patofizyolojisindeki  genel görüş, konjesyon semptomları ve klinik tablonun kademeli artan intravasküler volüme bağlı ortaya çıkıp diüretik tedavi ile homeostazın düzenlenmesi sonrası normale dönmesi şeklindedir. Bazı hastalarda bu model açıklayıcı olsa bile mekanizma bu kadar basite indirgenemez. Bazı veriler kalp yetersizliğinde artan vücut ağırlığının dekompansasyon ve hastaneye yatışlar ile sonuçlandığını göstersede, implante edilen hemodinamik monitör çalışmaları  sol ventrikül doluş basınç artışlarının kilo değişikliği olmadan da olabileceğini bizlere göstermektedir.16 Bu gözlem volüm dağılım konsepti ve damar dinamik yapısının dekompansasyon mekanizmasına katkısına dikkati çeker.   

Potansiyel olarak önemli konseptlerden bir tanesi “klinik konjesyon” ile “hemodinamik konjesyonun” birbirinden ayrılmasıdır. Hastalar dispne, raller, jugular basınç artışı ve ödem gibi devamında artmış ventriküler diyastolik basınçlar ile hemodinamik konjesyon tablosunda olsa bile klinik belirtileri belirgin olmaya bilir. Benzer şekilde tedavi ile klinik konjesyon azalıp hemodinamik konjesyon devam edebilir, bu tekrarlayan hastaneye yatışda önemli bir risk faktörüdür. Hemodinamik konjesyonun duvar geriliminin artırması ve sonucunda renin anjiyotensin aldesteron ve sempatik sistemi aktive etmesi ile kalp yetersizliğinin ilerlemesine sebep olabileceği varsayılır. Bu miyokartda miyosit kaybı ve fibrozis de artış gibi bazı moleküler cevapları tetikleye bilir. İlerlemiş kalp yetersizliğinde intrinsik ters düzenleyici hormonlar olan natriüretik peptitlerin  anormal etkileşim ile biyolojik aktivitesi azalabilir.17 Ek olarak diyastolik doluş basınçlarının artması ile koroner perfüzyonu basıncının azalması subendokardiyal iskemi sonucunda da kardiyak disfonksiyonda artış olabilir. Artan sol ventrikül doluş basıncı ventrikül mimarisinde akut değişiklikler (daha dairesel şekil) ile mitral yetersizliğin artmasına katkıda buluna bilir.

Bu mekanizmalar kronik  ventrikül patolojik yeniden yapılanmasında önemli rol oynarlar, her dekompansasyon atağı ile bu kronik süreç artabilir. Kabul gören klinik bir gözlem her akut kalp yetersizliği ile hastaneye yatışın uzun dönem prognozu kötüleştirmesi yani tekrarlayan hastaneye yatışların hastalığı artırıcı etkisi olmasıdır.18 İmplante edilebilir hemodinamik monitörlerle yapılan çalışma verileri kronik olarak artmış doluş basınçlarının ilerde istenmeyen olay riskini artırdığı yönündedir.19 Akut kalp yetersizliği prezantasyonunun en sık şekli olarak konjesyonun kabul görmesi, kalp yetersizliğinde konjesyonu değerlendirme ve ölçme yöntemleri geliştirme gerekliliğini ortaya çıkaracaktır.20

 

Miyokardiyal Fonksiyon

 

Akut kalp yetersizliğinde bazı kalp dışı faktörlerin etkisine rağmen ana rol kardiyak fonksiyondaki (sistolik,diyastolik veya ikisi birden) azalmadır. Sistolik fonksiyon değişiklikleri ve arteriyel doluştaki azalma santral sinir sistemi ve renin anjiyotensin aldesteron sistemi de dahil olmak üzere döngüsel etkileri başlatarak kısa süre zarfında adapte edici sonrasında ise bu etkilerin kronik olarak aktif olması sonucu adaptasyonu bozucu etkileri olur. Nörohumoral aksların aktivasyonu vazokonstriksiyon, sodyum ve su tutulması, diğer vasküler yataklardan volüm kaydırılması, diyastolik doluş basınçlarında artma ve klinik semptomlara sebep olur. Altta yatan iskemik kalp hastalığı olanlarda , sistolik fonksiyonlarda bozukluk koroner kan akımını azaltarak, sistolik duvar gerilimini artırarak ve kardiyak performansı giderek kötüleştirerek istenmeyen bir döngüye sebep olabilir. Artan sol ventrikül doluş basınçları ve sol ventrikül geometri bozuklukları fonksiyonel mitral yetersizliğini artırarak, kardiyak debiyi daha da azalta bilir. 

  Akut kalp yetersizliği patofizyolojisinde sistolik fonksiyonlarda azalma önemli rol oynasa bile daha öncede bahsedildiği gibi epidemiyolojik bilgiler akut kalp yetersizlik hastalarının yaklaşık yarısının sistolik fonksiyonları korunmuştur. Ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olarak kalp yetmezlik hastalarında diyastolik fonksiyonlarda bozukluk vardır. Diyastolik fazda bozulma pasif sertliğe, sol entrikül anormal aktif gevşemesine veya her ikisine bağlı olabilir. hipertansiyon, taşikardi ve miyokardiyal iskemi (koroner arter hastalığı olmasa bile) diyastolik fonksiyonu dahada bozabilir. Tüm bu mekanizmalar pulmoner kapiller sirkülasyona geri yansıyan sol ventrikül diyastol sonu basıncı artışına sebep olur. Diyastolik fonksiyon bozukluğu tek başına akut kalp yetmezlik gelişmesine sebep olmasa bile tetikleyici faktörler (ör, atriyal fibrilasyon, koroner arter hastalığı, hipertansiyon) için bir substrat oluşturur. Akut kalp yetersizliğinde miyokart fonksiyonlarında göz ardı edilen faktör sağ ve sol ventrikülün birbirlerine olan bağımlılıklarıdır. Perikardiyal boşluğun sınırlamalarından dolayı her iki ventrikülde olabilecek artan doluş basınçları diğer ventrikülün diyastolük doluşuna direkt olarak etki edebilir. Sağ ventrikül ani yetersizliği senaryolarında (ör, pulmoner emboli veya sağ ventrikül enfarktüsü) sol ventrikül doluşunu azaltıp hipotansiyona sebep olabilir.

 

 

Dolaşımdaki kardiyak troponinlerin daha hassas testler ile ölçülüyor olması miyokardiyal zedelenmenin kalp yetersizliği patofizyolojisindeki önemini anlamamıza yardımcı olmaktadır. Hasta kayıtları ve klinik çalışma popülasyon incelemelerinden elde edilen bilgiler klinik olarak bariz bir miyokardiyal iskemi olmamasına rağmen akut kalp yetersizlik hastalarının çoğunda troponin seviyeleri artmıştığını göstermektedir.21,22 RELAX- AHF çalışmasında yüksek duyarlı kitler kullanıldığında başlangıca göre hastaların % 90 ında troponin T seviyeleri 99. persentil üst limitini geçmişti ve taburculuk sonrası 180 gün istenmeyen sonuçlarında troponin seviyeleri

Belirleyici olmuştu. 23

  Akut kalp yetersizliğinde miyokart hasarına sebep olan mekanizma tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte epikardiyal koroner arter hastalığı olmamasına rağmen artmış miyokart duvar gerilimi, miyokardiyal oksijen ihtiyacı, endotel disfonksiyonu, nörohumoral ve inflamatuar yolakların aktivasyonu, platelet aktivasyonu, ve değişen kalsiyum miktarları miyokart zedelenmesine sebep olabilir.21 Miyokart oksijen ihtiyacını artıracak (ör pozitif inotropik ilaçlar) veya koroner arter perfüzyonu basıncını azaltacak (ör, vazodilatör ilaçlar) tedavi yöntemleri miyokart zedelenmesini artırarak dekompansasyon döngüsünü artıra bilirler. Akut kalp yetersizliği tedavisinde miyokart zedelenmesinin engellenmesi bir hedef olmalı mı? Sorusu araştırma gereken bir konudur. RELAX-AHF çalışmasında serelaxin ile miyokardiyal zedelenmenin azalması (troponin yükselmesi bu gurupta daha azdı) tedavide görülen faydayı açıklayan sebep olabilir.24

 

Renal Mekanizmalar

 

Böbrek göreceli olarak kalp yetersizliği patofizyolojisinde iki önemli rol alır. İntravasküler volüm kontrolü ile kalbin doluş durumunu ayarlar ve nörohumoral çıktıdan sorumludur (ör, renin anjiyotensin aldesteron sistemi). Akut kalp yetersizliğinde renal fonksiyon bozuklukları oldukça sıktır ve sadece kreatinin ölçümü sıklığını az gösterir, ADHERE kayıtlarında glomerüler flitrasyon hızı (GFR) 60 mL/dk/1.73 m2  olanların sıklığı % 64 dür.25 Renal fonksiyon bazal değerleri akut kalp yetersizliğinde kötü seyir için bilinen bir risk faktörüdür. Kalp yetersizliği dekompansasyon ve tedavisinde renal fonksiyon değerlerinin bize gösterebileceği anlamlar halen araştırma konusudur.26

  Kalp yetersizliğinde kardiyak ve renal sistemler arasındaki patolojik ilişkiyi tarif etmek için giderek artan bir sıklıkta  kardiyorenal sendrom terimi kullanılmaktadır. Spesifik tanım ve terminoloji değişik olarak kullanılmakla birlikte akut kalp yetersizliği bağlamında kardiyorenal sendrom ısrarcı konjesyon durumunda renal fonksiyonların bozulmasını tarif eder. Bu klinik senaryo gözlemsel çalışmalarda istenmeyen son noktalar ile birlikte sık görülmüştür. Bir çok çalışmada bu fenomenin patofizyolojisi ve risk faktörleri incelenmiş hasta yaşı, komorbititeleri ( GFR, diyabet, hipertansiyon), nörohormonal aktivasyon (renin anjiyotensin aldesteron ve sempatik sinir sistemi) ve hemodinamik faktörler (santral venöz konjesyon ve daha az olarak renal hipoperfüzyon ile arteriyel dolum azlığı), inflamatuar  aktivasyon kaskatları ve oksidatif stress ile ilişkili bulunmuştur.27 Her ne kadar düşük kardiyak debinin ve renal kan akımının önemli olduğu düşünülse bile, dikkatlice yapılmış hemodinamik çalışmalarında kalp yetersizliğinde böbrek fonksiyonlarındaki bozulmada santral venöz basıncı artışının geriye yansıyarak renal venöz basıncı artırmasının GFR ile değişikliklerinde daha önemli olduğu gösterilmiştir. 28 Eldeki son veriler böbrek fonksiyonlarını klinik tablo içinde değerlendirmenin öneminede değinmektedir. Örneğin tedavi ile olan klinik iyiye gidiş bağlamında renal fonksiyonların bozulması başarılı dekonjesyonu gösterir ve kötü prognoz belirtisi değildir.29

Nötrofil jelatinaz-bağımlı lipocalin (NGAL) gibi ufak böbrek hasarlarını tespit eden yeni biyobeliteçler olsa da bunların klinik önemi halen tartışmalıdır. Kardiyorenal sendrom patofizyolojisini anlamamızda kardiyak performans ile renal fonksiyon ilişkisini tarif eden bir sınıflama bizim için temel oluşturmaktadır. 27

Vasküler Mekanizmalar

Akut kalp yetersizliği patogenezinde kardiyak fonksiyonlar önemli yer tutmasına rağmen gün geçtikçe bu hastalıkta periferik damar yapısının önemide anlaşılmaktadır. Kalp yetersizliğinde endotel fonksiyon anormalliklerine bağlı nitrik oksit (NO) bağımlı vasküler tonüs değişiklikleri bilinen bir durumdur.30 Kan basıncı ile ilişkili ancak hemodinamik etkisinden farklı olarak etki yapan arter sertliği kardiyak yüklenme koşullarını artırarak kalp yetersizliğine ve kötü prognoza sebep olur. Akut kalp yetersizliğinde periferik vazokonstrüksiyon kanı santral olarak yeniden dağıtır, pulmoner venöz konjesyon ve ödemi artırır. Daha önce belirtiğimiz gibi santral venöz basıncın artması renal fonksiyonu azaltarak daha fazla sıvı tutulmasına ve venöz basıncın dahada artmasına sebep olur. Periferal arteriyel vazokonstriksüyon art yükü, sol ventrikül doluş basınçlarını ve post kapiller venöz basıncı artırarak, pulmoner ödem ve dispnenin kötüleşmesine sebep olur. Artan art yük ventrükül duvar gerilimini, miyokart iskemisini dolayısı ile aritmileri artırır. Anormal vasküler komplians intravasküler volümde minör değişiklikler ile düzensiz kan basıncına sebep olarak art yük ve doluş basınç artışları ile pulmoner konjesyona sebep olabilir. Bu vasküler anormallikler diyastolik disfonksiyonda daha da artabilir.

Vazodilatör tedavinin akut hipertansif hastalarda diürez yapmadan dispneyi azalttığının klinikte gözlenmesi, art yük-kontraktilite uyumsuzluğunun minimal total vücut sıvısındaki değişikliğe rağmen diyastolik doluş basınçlarını artırabileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde venöz sistemin geniş venöz depo kapasitesi (özellikle splenik dolaşımda) olan  “venöz rezarvuar” dan efektif dolaşıma volüm kayışı potansiyel olarak önemli ancak pek bilinmeyen akut kalp yetersizliği mekanizması olarak dikkati çekmektedir.31 Bu geçişler santral sinir sistemi aktivasyonu ile olabilir, ve hemodinamik monitorizasyon da vücut ağırlığında değişiklik olmaksızın doluş basınçlarındaki değişiklikler bu şekilde açıklana bilir. Bu venöz rezarvuar sıvı kayışlarının ilaç tedavisinden etkilenip etkilenmeyeceği araştırılmalıdır.

 

Nörohumoral ve İnflamatuar Mekanizmalar

 

Akut kalp yetersizliğinde dolaşan nörohormonlarda artış tespit edilmiştir ancak patofizyolojik önemi tam olarak açıklanmamıştır. Norepinefrin, plazma renin, aldesteron ve endotelin (ET)-1 artmış plazma konsantrasyonlarında artış akut kalp yetersizliğinde tarif edilmiştir- tüm bunlar vazokonstriksiyon  ve su tutulumu ile miyokardiyal konjesyon ve iskemiyi artırarak kardiyak dekompansasyona sebep olabilir. Inflamatuar aktivasyon ve oksidatif stres de bunda rol oynaya bilir. Tümör nekrozis faktör- alfa (TNF-a) ve interlökin (IL)-6 gibi proinflomatuar sitokinler akut kalp yetersizliğinde artmıştır ve miyokart da direkt negatif inotropik etkiye ek olarak kapiller permabiliteyi ve endotelyal disfonksiyonu artırır.32,33 Direkt etkileri dışında bu aktivasyon potent prokoagilan doku faktörü ve ET-1 gibi diğer faktörlerin salınımını ve miyokart baskılanmasının  daha da artmasına, pulmoner alveoler kapiller bariyerin bozulmasına, platelet pıhtılaşmasının artmasına ve koagilasyonu artırarak pıhtılaşmanın kötüleşmesine sebep olur.

 

AKUT KALP YETMEZLİĞİ HASTASI DEĞERLENDİRİLMESİ

 

Akut kalp yetmezlik hasta ilk değerlendirilmesinde aşağıdaki hususlar önemlidir.

Hızlı ve efektif şekilde  tanı konulması.

Hayatı tehdit eden durumların ( ör, solunum yetersizliği, şok ) acil tedavisi.

Özel tedavi gerektiren klinik tetikleyici ve diğer faktörlerin tedavisi (ör; Akut miyokart enfarktüsü, pulmoner emboli).

Hastayı uygun seviyede takip edeceğin yere transfer için risk değerlendirmesi (ör, yoğun bakım, telemetre ünitesi, gözlem odası).

En kısa sürede en uygun tedaviyi belirlemek için hastanın klinik profilini belirlemek (kan basıncı, volüm durumu ve renal fonksiyona göre).

Kılavuzların belirlediği şemalara göre hastalar tedavi edilmelidir.10

 

Sınıflama

 

Akut kalp yetersizliğinin heterojen bir hastalık olması sebebi ile herkesçe kabul gören tek bir kalsifikasyon yoktur. Potansiyel olarak işe yarayabilecek ayırımlardan birtanesi daha önce bilinen kalp yetersizliği olup olmamasına göre yapıla bilir. Yeni ortay çıkan veya de novo kalp yetersizliği, akut kalp yetersizliği ile hastaneye yatışların % 20 sini oluşturur.14 Bu hastaların daha önceden kalp yetersizliği veya risk faktörü olmaya bilir (ör, akut miyokardit) ancak daha sıkça gördüğümüz kalp yetersizliği için risk faktörleri olması (evre A kalp yetersizliği) veya asemptomatik yapısal kalp hastalığının (evre B kalp yetersizliği) daha önceden olmasıdır. De novo kalp yetersizliği ortaya çıkan hastalarının büyük kısmında akut kalp yetersizliği ortay çıkışı sırası alttaki tetikleyici akut koroner sendromdur.Akut kalp yetersizliği ile başvuran hastaların büyük çoğunluğunda bilinen kronik kalp yetersizliği vardır. Bu hastaların çoğunluğunda kronik süreçte kompansatuar mekanizmalar (pulmoner lenfatik aktivite artmış olması ve remodeling gibi) daha önceden geliştiği için klinik prezantasyon daha az dramatik olur. Yine bu hastaların daha önceden nörohumoral sistemi bloke eden ilaçlar ve loop diüretikleri  kullanıyor olurlar, bu hastalarda nörohumoral aktivasyondan çok diüretik rezistansı dekompansasyon da daha öne çıkar.

 

Basit bir sınıflama aşağıdaki gibi yapıla bilir.

Dekompanse kalp yetersizliği; Kalp yetersizliği zemininde kalp yetersizliği konjesyon belirti ve bulgularının  kötüleşmesi şeklindedir. Bu kötüleşme akut, subakut veya inaktif şekilde olabilir günler ve haftalar zarfında kötüleşen belirtiler şeklinde olabilir. Ejeksiyon fraksiyonu normal veya düşük olabilir, ancak kalp debisi genelde korunmuş ve kan basıncı normaldir. Bu gurup en çok kalp yetersizliği ile hastaneye yatan guruptur.

Akut hipertansif kalp yetersizliği; Akut kalp yetersizliği prezantasyonunda daha sık birlikteliği kabul edilen bulgu hipertansiyondur. Akut kalp yetersizliği ile başvuran hastaların yaklaşık % 50 sinde sistolik kan basıncı 140 mmHg üzerinde % 25 inde ise 160 mmHg üzerindedir.34 Bu gurupta hipertansiyonu tetikleyen dispne ve eşlik eden anksiyeteye bağlı olarak ortaya çıkan yüksek sempatik tonusa bağlı olarak (reaktif hipertansiyon) ortaya çıkabilir veya akut hipertansiyon art yükte yaptığı değişikliklere bağlı dekompansasyonu tetikleye bilir.  Bunların iki mekanizmada hastada etkili olabilir ve sebep sonuç ilişkisini ayırmak zor olabilir. Epidemiyolojik olarak akut hipertansif kalp yetersizliği sistolik fonksiyonları normal, sıklıkla kadın hastalarda, ani olarak ortaya çıkar. Yavaş ortay çıkan gruba göre muhtemelen sol ventrikül kompliansı, keskin basınç değişiklikleri ve pulmoner lenf kapasitesindeki farklılıklara bağlı bu gurupta raller ve röntgen görüntüsü ile tespit edile bariz pulmoner ödem tablosu mevcuttur. İlk başvuruda hipoksemi ve nonivazive ventilasyon hatta intübasyon gerektiren ciddi prezantasyon olsa da bu gurup tedaviye iyi yanıt verir ve hastane içi mortalite düşüktür.14

Kardiyojenik şok; Bu gurupta ön yük normal olmasına karşın organ hipoperfüzyon belirti ve bulguları görülür. Sistolik kan basıncı sıklıkla (her zaman şart değil) düşüktür ve belirgin veya süreçte hedef organ hasarı (renal, hepatik, santral sinir sistemi) sıktır. Bu tür akut kalp yetersizliği relatif olarak toplum kayıtlarında seyrektir (%4) ancak ileri tedavi merkezlerinde daha sıktır.

Bu sınıflama daha seyrek olan klinik senaryoları (ör,izole sağ kalp yetersizliği veya yüksek debili kalp yetersizliği) kapsamamakla birlikte rutin klinikte rastlanılan hastaların çoğunu kapsıyor.

 

Fizik Muayene

 

Tanı teknolojisinde, biyo belirteç ve görüntüleme tekniklerindeki ilerlemelere rağmen klinik değerlendirme ve fizik muayene hala temel tanı yöntemidir. Akut kalp yetmezlik hastaların yatak başı değerlendirilmesi çerçevesinde Stevenson ve arkadaşlarının geliştirdiği hastaların istirahatte perfüzyonu ve konjesyon durumuna odaklanmış şema yaygın olarak kullanılmaktadır (“yaş karşıtı kuru”). 36) Bu şema akut kalp yetersizliğinin hetorojen yapısını tam göstermese de, prognoz ve tedavi seçiminde oldukça önemli iki kritik durumun değerlendirilmesine odaklanır.

  Akut kalp yetmezlik hastasının değerlendirmesinde kan basıncı ölçümü kritik rol oynar; hipotansiyon kötü seyir önemli göstergelerinden birisidir hastanın klinik profilini ve uygun tedaviyi belirlemede önemlidir. Akut kalp yetersizliğinde tansiyon tipik durumda normal veya yüksektir, hastaların % 50 sinde 140 mmHg üstündedir. Alta yatan hipertansiyon ve sempatik uyarıdaki belirgin artış kombinasyonuna akut kalp yetersizliği eşlik ettiğinde sistolik kan basıncındaki artış  hipertansif aciller ile uyumlu hale gelir (hastaların %12 sinde hastane başvurusunda sistolik kan basıncı > 180 mmHg). Çok düşük sistolik kan basıncı oranları düşüktür, ADHERE kayıtlarında  hastaların yalnızca % 2 sinde sistolik kan basıncı 90 mmHg altındadır. Kan basıncı, kalp debisi ve organ perfüzyonu durumu ile ilişkili olsa bile hipotansiyonun ve hipoperfüzyonun sinonim olmadıkları unutulmamalıdır. Sistemik hipoperfüzyonu olanlar normal kan basıncı ile başvura bileceği gibi ileri kalp yetmezlik hastaları kronik olarak hipotansif olmalarına rağmen akut hipoperfüzyon olmaya bilir.  Nabız basıncı (sistolik ve diyastolik kan basınçları arasındaki fark) kardiyak debi indirekt belirteci olan faydalı bir ölçümdür. Düşük nabız basıncı düşük kalp debisi belirtecidir ve akut kalp yetersizliği ile başvuran hastalarda artmış riski gösterir. Yüksek nabız basıncı olan akut kalp yetmezlik hastalarında yüksek debili tanı almamış tirotoksikoz, anemi veya aortik yetmezlik gibi durumlardan şüphe edilmelidir.

  Jugular venöz basınç (JVB) sistemik venöz basınç için bir barometredir ve akut kalp yetersizliği değerlendirmesinde önemli bir fizik muayene bulgusudur. JVB doğru değerlendirmesinde hekimimin becerisi önemlidir. JVP sağ atriyum basıncını yansıtır,tipik olarak (her zaman değil) sol ventrükül doluş basınçlarının indirekt ölçümüdür. JVB izole sağ ventrikül yetersizliği (ör, pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül enfarktüsü), triküspit yetersizliğinde “CV dalgası” normalden büyük görülmesi gibi durumlarda sol ventrikül doluş basınçlarını yansıtmaz.

  Raller veya inspiratuar krepitasyonlar en sık fizik muayene bulgusudur akut kalp yetersizliği ile başvuran hastaların % 66 ile %87 sinde mevcuttur. Ancak kronik kalp yetersizliği olan ve pulmoner venöz tansiyonu yüksek olan lenfatik drenaj yüksek hastalarda doluş basınçları artmış olmasına rağmen bu önemli fizik muayene bulgusu duyulmaya bilir. Periferik nabızlar alınmasına rağmen soğuk ekstrimiteler sınırda kardiak indeks, belirgin vazokonstriksiyon veya her ikisinin birlikte olduğu azalmış periferik perfüzyonu ile uyumludur. Bacak ile ayak arasındaki ısı farkı bunun göstergesi olabilir.

  Periferik ödem akut kalp yetersizliği ile başvuran hastaların % 65 inde vardır, düşük debi veya kardiyojenik şoktaki hastalarda daha seyrektir. Rallerde olduğu gibi ödem olmasının akut kalp yetersizliği tanısında pozitif prediktif değeri anlamlı iken duyarlılığı düşüktür, yani ödem olmaması tanıyı ekarte etmez. Akut kalp yetersizliği ödemi genelde simetrik ve parmak basılınca kalıcı (pitting ödem) olur. Tahminen klinik olarak fark edilebilir bir ödem olması için 4 litre ekstraselüler sıvı birikmelidir.

Diğer Tanı Testleri

 

Biyo belirteçler

 

Natriüretik peptitler vazodilatör ve diğer etkileri ile, kalp yetersizliğinde görevli ters regülasyon yapan önemli bir grup hormonlar ailesidir. Akut kalp yetersizliği kapsamında hem beyin (B-tipi) natriüretik peptit (BNP) ve N-terminal pro-BNP (NT-proBNP)  dispne ile acil servise başvuran ayırıcı tanısında önemli rol oynamaktadır ve klinik kılavuzlar tarafından tavsiye edilmektedir.37 Akut kalp yetersizliği tanısı açısından negatif öngörü değeri (negative predictive value dispne nedeni olarak kalp yetersizliği dışlanmasında) kritiktir ve pozitif öngörü değerinden (pozitif predictive value; dispnea kesin sebebi olarak kalp yetersizliği tanısı koymak) daha yüksektir. Her biyo belirteç testinde olabildiği gibi yalancı pozitifler (ör; mı veya pulmoner emboli) ve yalancı negatifler (primer olarak obesite de) olabilir. Ejeksiyon fraksiyonu düşük kalp yetersizliğinde göreceli olarak ejeksiyon fraksiyonu normal kalp yetersizliğine  oranla natriüretik peptit değerleri daha yüksek  olmasına rağmen natriüretik peptit değerleri normal ve düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği ayrımında kullanılamaz. Daha öncede söylediğimiz gibi Akut kalp yetersizliğinde troponin değerleri genellikle yüksektir ve hem hastane, hem de taburculuk sonrası kötü prognoz göstergesidir. Yüksek duyarlılıklı troponin ölçüm tahlillerinin ilerlemesi, akut kalp yetersizliğinde dolaşımda yüksek troponin olan hasta sayılarını belirgin artırmıştır. Güncel kılavuzlarda akut kalp yetersizlik hastalarında troponin ölçümü hem prognozu hem de eşlik eden akut koroner sendromu belirlemek  için önerilmektedir.

 

Diğer laboratuvar testleri

 

Renal fonksiyon ölçümü akut kalp yetersizliği hasta tedavisinde önemli bir değer. Özellikle serum kreatinin değeri renal fonksiyon bozukluğunu az gibi gösterebileceği için tahmini glomerüler flitrasyon hızı (eGFR) hesaplanması önemlidir. Kan üre nitrojeni (BUN) kreatinine oranla akut kalp yetersizliği ciddiyetini daha iyi yansıtır ve tipik olarak akut kalp yetersizlikli hastaların başvurması sırasında daha yüksektir. Ek olarak intrensek renal fonksiyon göstergesi olarak  akut kalp yetersizliğinde serum BUN değeri nörohumoral aktivasyon ile doğru oranda artar. Diğer, ST2, galectin 3, ve GDF15 gibi farklı çeşitlerde biyo belirteçler araştırılmıştır ancak hiçbirisinin rutin kullanımı önerilmez. Akut kalp yetersizliğinin tanısının belirsiz olduğu durumlarda alternatif sebepleri araştırmak için  farklı testler ( ör, D-dimer pulmoner emboli, prokalsitonin enfeksiyon değerlendirmede) kullanıla bilir.

 

Göğüs filmi, Elektrokardiyogram ve Ekokardiyografi

 

Dispne ile başvuran hastalara göğüs filmi sıklıkla çekilir ve akut kalp yetersizliğinde temel testlerden biridir. ADHERE kayıtlarında hastaneye yatırılan hastaların % 90 ına göğüs filmi çektirilmiş ve bu hastaların % 80 inde filimde konjesyon belirtileri saptanmıştır. Kronik kalp yetersizliği zemininde ve/veya semptomların yavaş geliştiği hastalarda göğüs filminde konjesyon belirgin değildir ve doluş basınçları artmış olsa da belirgin pulmoner ödem yoktur.

  Elektrokardiyogram (EKG) akut kalp yetersizliği ile başvuran bütün hastalarda yapılması gereken bir başka tetkiktir. EKG de iskemik değişiklik olup olmadığının değerlendirmesi önemlidir, çünkü etiyolojiden bağımsız olarak akut kalp yetersizliğinde troponin değerleri yüksek olacaktır ve iskemi değerlendirilmesinde troponin düzeyi değerli olmayacaktır.Aritmiler önemli bir akut kalp yetersizliği tetikleyicisidir ve atriyal fibrilasyon hastaların % 20-30 unda mevcuttur.

  Akut kalp yetersizliğinde ekokardiyografi kullanımı oldukça yüksektir, EHFS II kayıtlarında hastaların % 80 den fazlasına indeks yatışta ekokardiyografi yapılmıştır.14 Akut kalp yetersizliği etiyolojisini anlamak için en yararlı test ekokardiyografidir. Ekokardiyografi, global sistolik ve diyastolik fonksiyonları, duvar hareketlerini, kapak fonksiyonlarını, doluş basınçları ve kardiyak debi gibi hemodinamik tahminleri ve perikart hastalıklarını değerlendire bilir. Doku Doppler tepe erken diyastolik transmitral kan akım hızı (E) ile tepe erken diyastolik mitral annuler doku hızı (Ea) oranı (E:Ea), akut kalp yetersizliğinde nefes darlığı ile başvuran hastalarda BNP değerlerine ek olarak tanısal değere sahip olduğu gösterilmiştir. E:Ea oranı 15 üzerinde olması pulmoner kapiller köşe basıncının (PCWP) 15 mmHg olmasını öngören bir tetkik olarak acil serviste ve yoğun bakımda  kullanıla bilir.

 

 

Klinik Tetikçiler

 OPTIMIZE-HF kayıtlarında hastaların %61 inde tanı konulabilen klinik artırıcı faktörlerden, akciğerlerle ilgili (%15), miyokart iskemisi (%15) ve aritmiler (% 14) en fazla olanları idi.38 Birden fazla etken çalışma gurubunun pek azında vardı. Belirlenen tetikleyicilerden renal fonksiyon bozukluğu en fazla hastane mortalitesine (%8)  sahipken, diyet uyumsuzluğu veya kontrolsüz hipertansiyon çok daha iyi prognoza sahipti (her biri için hastane içi mortalite % 2).

Risk Belirlenmesi

 

Riskin belirlenmesi her iki uçtaki hastaların dağılımının belirlenmesinde yardımcı olan, önemli bir klinik araçtır; yüksek riskli hastalar daha yakından takip veya tedavi edilirken düşük riskli hastalar ayaktan daha seyrek görülerek takip edilebilirler. Akut kalp yetersizliği için birkaç değişik risk belirleme modeli geliştirilmiştir. Bu modeller iki gruba ayrılabilir: birincisi hastane içi ölüm ve ikincisi taburculuk sonrası olaylara (ölüm veya tekrardan hastaneye yatış) dayanır.

 

Hastane İçi Ölüm Öngörü Modelleri

 

ADHERE kayıt verileri bir sınıflama ve şematik analiz sistemi ile (CARTmetodu) en iyi belirteçleri kullanarak,  hastane içi ölümler belirleyen bir risk modeli geliştirilmesi için kullanılmıştır.39 CHART metodu 39 değişkeni inceleyerek bunların içinden BUN yüksekliği, kan basıncı düşüklüğü ve hasta kabulü sırasındaki kreatinin değerini hastane içi mortalite için en iyi öngörücü faktörler olarak belirlemiştir. Bu üç  değişken hastane içi ölüm tahmin edilmesinde grupların çok düşük riskli (%2) veya çok yüksek riskli (%22)şeklinde  ayrılmasını sağlamışlardır.

 

Taburculuk Sonrası İstenmeyen Olaylar Öngörü Modelleri

 

Akut kalp yetersizliği hastalarında taburculuk sonrası ilk 60 ile 90 gün arasında mortalite veya tekrarlayan hastaneye yatış riski bulunmaktadır. Bazı değişkenler mortalite öngörüsünde, bazıları da tekrarlayan hastaneye yatışları öngörmekte başarılıdır. Ancak tekrarlayan hastaneye yatışlar bazı sosyal faktörlerden etkilendiği için taburculuk sonrası mortalite modelleri, ölüm ve tekrarlayan hastaneye yatış kombine modelinden daha iyi çalışmaktadır. Akut kalp yetersizliğinde taburculuk sonrası tekrarlayan hastaneye yatışları engelleme üzerine özel bir odaklanma olduğu için, tekrarlayan hastaneye yatış modelleri üzerine özel bir ilgi oluşmuştur.

  Kan basıncı; Birkaç çalışmada kan basıncın istenmeyen olayların ortaya çıkmasını öngören önemli bir faktör olarak ortaya çıkmaktadır. Kan basıncı düzenli olarak düşük risk ile paralel seyretmektedir. OPTIMIZE-HF çalışmasında kan basıncının çok yüksek olduğu durumlar (>18mmHg) dahil olmak üzere, kan basıncı artışı ile mortalite riskinde artış görülmemiştir.34

  Kan Üre Nitrojeni; Akut kalp yetersizliğinde renal fonksiyonlar (BUN, kreatinin ve GFR ile hesaplanan) prognozu öngören önemli bir belirteçtir.39BUN israrcı olarak kreatininden daha iyi bir belirteç olarak karşımıza çıkmaktadır. BUN renal fonksiyon ve nörohumoral aktivasyon gibi birkaç prognostik yönü birleştirilen bir belirteç gibi görünmektedir.40,41  

  B-Tipi (Beyin) Natriüretik Peptit ve N-Terminal Pro-BNP; BNP ve NT-proBNP kalp yetersizliğinde kuvvetli bir risk belirtecidir. Akut kalp yetersizliğinde ilk başvuru sırasında tespit edilen bazal natriüretik peptit seviyeleri erken ve geç dönem istenmeyen olayları öngörmede oldukça yararlıdır. PRIDE çalışmasında açıklanamayan nefes darlığı ile acil servise gelen hastalarda tek bir NT-proBNP değer ölçümü 1 yıllık mortalite için bağımsız bir belirteç olarak saptanmıştır.42 ADHERE kayıtlarında, başvuru sırasında ölçülen BNP ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olarak önemli bir hastane içi mortalite belirtecidir. OPTIMIZE kayıtlarında,taburculuk sonrası istenmeyen olayları belirlemede başvuru, taburculuk ve hastaneye yatış sırasında ikisinin arasındaki fark en kuvvetli belirteçtir.43 

 

AKUT KALP YETMEZLİK TEDAVİSİ

 

Akut kalp yetersizliği tedavisinin ayaktan hasta tedavisinden farkı acele tedavi gereksinimidir. Akut kalp yetmezlik hastası tedavi hedefleri birbirinden farklı dört faz kapsamında değerlendirilir. Hastane yatışı ve taburculuk sonrasında, tüm bu fazlardaki hedefler entegrasyon içinde kesintisiz bir şekilde sağlık personeli tarafından uygulanmalıdır.

 

Faz I; Acil /Acele Tedavi

 

Akut kalp yetersizliği tedavisinde ilk hedefler tanının konulması, hayatı tehdit eden anormalliklerin tedavisi, semptomları rahatlatacak tedavilere çabuk bir şekilde başlanması ve etiyoloji ile tetikleyici faktörlerin saptanması olmalıdır. Nefes darlığı akut kalp yetersizliği hastalarında ki en sık şikayettir ,komplike olmayan hastalarda hedef bu şikayetin giderilmesidir. 44 Ciddi hipoksemisi olan hastalarda (oksijen saturasyonu [SaO2] < %90) O2 verilmesi önerilir. Başvuru sırasındaki oksijen saturasyonu miktarı kısa süreli mortalite ile ters orantılı olmasına rağmen, sistolik fonksiyonları bozuk hastalarda inhale oksijen (FiO2 ³ 0.4) istenmeyen hemodinamik etkilere sebep olabileceği için (ör, hipoksemi ile tetiklenen vazokonstriksiyon)45 hipoksemi olmayan hastalara rutin olarak önerilmez.46 Kronik obsturiktif akciğer hastalarında yüksek FiO2 konsantrasyonları solunum depresyonu ve kötüleşen hiperkapniye sebep olabileceği için kullanılmamalıdır.

Önceleri yapılmış çalışmalar ve meta analizlere göre kardiyojenik pulmoner ödemde olan hastalarda sürekli pozitif hava yolu basınçlı (CPAP) veya noninvazive intermitant pozitif basınçlı ventilasyon (NIPPV) ile yapılan tedavi semptomları, fizyolojik verileri, invazive ventilasyon ihtiyacını ve mortaliteyi azaltır.47 Kardiyojenik Pulmoner Ödemde Üç Girişim (3CPO) çalışmasında 1069 pulmoner ödemli hasta standart oksijen, CPAP veya NIPPV ile tedavi edilmiştir.48 CPAP ve NIPPV ile yapılan non invazive 1 saatlik tedavi sonrası hastaca belirtilen nefes darlığında, kalp hızında, asidoz da ve hiperkapni de belirgin düzelme olmasına rağmen 7 günlük mortalitede ve intübasyon ihtiyacında standart oksijen tedavisine oranla bir farklılık saptanmamıştır. CPAP tipik olarak pozitif end-ekspiratory basınç 5-7,5 cm H2O ile başlanır ve 10 cm H2O ya kadar dispnea rahatlayana veya SaO2 artana kadar devam edilir. Non invazive tedavi kontraindikasyonları hayatı tehdit eden hipoksi, hava yolunu koruyamama gibi acil intubasyon ihtiyacı olması ve hastanın kooperasyon bozukluğu (bilinç dalgalanması, bilinç kaybı, anksiyete, maskeyi tolere edememe) olarak sayılabilir. Kardiyojenik şok, sağ ventrikül yetersizliği ve ciddi kronik obstruktif akciğer hastalıklarında non invazive tedavilerde dikkat edilmelidir. Anksiyete, klostrofobi, kuru mukos membranlar, kötüleşen sağ ventrikül yetersizliği, hiperkapni, pnemothoraks ve aspirasyon en bilinen potansiyel yan etkileri ve komplikasyonlarıdır. Endotrakeal intubasyon ile mekanik ventilasyon hastaların %4-5 inde gereke bilir.14,49Ciddi anksiyete veya sıkıntı olan hastalarda morfin kullanışlıdır ancak hipotansiyon, bradikardi, ileri atriyoventriküler blok veya karbondiyoksit birikimi olan hastalarda önerilmez. Bazı retrospektif analizlerde morfin kullanımının mekanik ventilasyon ihtiyacını, yoğun bakım yatışlarını , mortaliteyi artırdığı, hastaneye yatış sürelerini uzattığı gözlenmiştir.

İntravenöz (IV) kıvrım diüretikleri akut kalp yetersizliğinde en sık kullanılan farmakolojik tedavidir; ADHERE kayıtlarında acil serviste hastaların %75 den fazlası, IV diüretik tedavisi alıyor, ilk  IV uygulama hastaneye başvuru sonrası ortalama 2.2 saat içinde yapılmakta.49 Volüm redistürbüsyonu, hipervolemiye oranla daha fazla olan hastalar tek başına vazodilatör tedaviden fayda görebilse de, objektif konjesyon belirtisi olan semptomatik pulmoner  veya sistemik venöz hipertansiyon veya ödem olan hastalar semptomların rahatlaması için diüretik tedavi almalıdırlar. İlk yükleme enjeksiyon dozu kronik diüretik tedavi alan hasta ise normal dozun 1 veya 2,5 katı olmalıdır. Hipotansiyon yok ise pulmoner ödem ve zayıf oksijenizason olan hastaların tedavisinde başlangıç tedavisinde vazodilatörler önemli rol oynarlar. Ciddi kardiyopulmoner ödemi olan hastalarda yapılan erken IV nitrat tedavi stratejisi çalışmasında mekanik ventilasyon ihtiyacının ve MI sıklığının belirgin azaldığı görülmüştü.50

   Hastanın acil tedavisi sonrası triaj ihtiyacı için değerlendirilip hastaneye yatırıma ihtiyacı için değerlendirilmelidir. Düşük riskli hastalar yakın takip ile taburcu edilebilirse de akut kalp yetersizliği ile başvuran hastaların çoğunluğu yatırılır.51 Her ne hastaların kadar %5 ten azı acil servis gözlem odasında tedavi edilmiş olsa bile, bu servislerde bulunan özelleşmiş hizmet merkezleri hastaneye yatışları, yoğun bakım tedavileri ile harcamaları azaltarak hastanın hayat kalitesini artıra bilir.52 Genel olarak, hipotansiyon, oryantasyon durum bozukluğu;  takipneik veya belirgin hipoksinin eşlik ettiği istirahat dispnesi (SaO2 < %90); hemodinamiyi bozan ciddi aritmiler  (sıklıkla yeni ortaya çıkan veya hızlı ventrikül hızlı AF); ve akut koroner sendrom varlığı hastaneye yatış gerektirir. Konjesyonun kötüleşmesini yansıtan belirgin kilo artışı (³ 5 kg), diğer pulmoner veya sistemik konjesyon belirti ve semptomları, yeni tanı kalp yetersizliği, kalp yetersizliği tedavi komplikasyonları (ör elektrolit bozukluğu, ICD devreye girmesi) veya diğer komobiteler nefes darlığı olmasa bile hastaneye yatış gerekliliğini düşündürmelidir.53

 

Spesifik Klinik Prezentasyonlar

 

Vızlı Ventrikül Yanıtı olan Atriyal Fibrilasyon;  Yüksek ventrikül hızlı atriyal fibrilasyon akut kalp yetersizlik hastalarında en sık tedavi gerektiren taşikardidir. Atriyal fibrilasyonmu akut kalp yetersizliğini tetikliyor, yoksa ilerleyici kalp yetersizliğinin dekompansasyonu mu mi atriyal fibrilasyona sebep oluyor tartışmalı bir konudur. Dispne rahatladıkça sıklıkla ventriküler yanıt ve birlikte olan sempatik uyaran azalmakta ancak ek tedavi gerekebilir. Acil kardiyoversiyon genellikle hastanın durumu unstabil değil ise gerekmez, çünki hasta belirgin olarak dekompanse olduğu sürece atrial fibrilasyonun tekrarlama riskide yüksek olacaktır. Sistolik disfonksiyonu olan hastalarda IV digoksin (aksesuar yol yoksa), dikkatli beta blokör veya amiodarone kullanılabilir. Ventrikül fonksiyonlarını baskılayan diltiazem ve diğer bazı ilaçlar belirgin sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda verilmemelidir, ancak sistolik fonksiyonu korunmuş hastalarda kullanıla bilir.

Sağ Ventriküler Kalp Yetersizliği; Kalp yetmezliklerinde sağ ventrikül akut kalp yetersizliğinin en sık sebebi sol kalp yetersizliğidir. İzole sağ ventrikül yetersizliği nadirdir ve sıklıkla akut sağ ventrikül enfarktüsü, akut pulmoner emboli veya ciddi pulmoner hipertansiyon sonucu ortaya çıkar. Akut sağ ventrikül enfaktüsü ile ortaya çıkan izole sağ ventrikül yetersizliği en iyi erken reperfüzyon ile tedavi edilirken, hemodinamik ciddi pulmoner emboli trombolitikler ile tedavi edile bilir. Santral venöz basıncı (SVB) dikkatli monitorizasyon ile sıvı vererek optimize ederek 

hemodinamik stabilizasyon (hedef SVB 10-12 mmHg) ve sağ ventrikül sistolik fonksiyonunu invazive hemodinamik monitorizasyon rehberliğinde   IV inotropik destekle artırmak gerekli olabilir .54 İnhale (NO, prostosiklin) veya IV (prostosiklin analogları, sildenafil) ile selektif pulmoner arter vazodilatasyonu sağ ventrikül fonksiyonunu art yük azaltarak artıra bilir. Hastalar mekanik ventile edilmiş ise , orta derecede tidal volümler (yaklaşık 8 mL/kg) kullanarak ve mümkün olduğu kadar PEEP (<12 cmH2O) ılımlı plato değerleri korunmalıdır.

Akut Koroner Sendrom; Akut koroner sendrom akut kalp yetersizliğinde tetikleyici olabilir ancak daha öncede bahsedildiği gibi akut kalp yetersizliğinde troponin seviye yüksekliği olduğu için tanılar karışır. Hastalar göğüste sıkıntı hissi, EKG de iskemi ile uyumlu değişiklikler ve troponin yükselmesi ile başvururlar. Akut kalp yetersizliği için gerekli agresif tedavi hemen başlanmalıdır. Kardiyojenik şok tablosu yok ise, inodilatörler kullanılmamalıdır, çünkü deneysel çalışma verileri inodilatörlerin iskemik veya hiberne miyokart da nekroza sebep olabildiğini göstermiştir.

Kardiyojenik Şok; Kardiyojenik şok karakteristik olarak 30 dakikadan uzun süren belirgin hipotansiyona (sistolik kan basıncı <80 mmHg) dolum basınçları uygun iken (Pulmoner köşe basıncı >18 mmHg) organ hipoperfüzyonuna sebep olacak kardiyak indeks ciddi düşüklüğünün (sıklıkla <1.8 L/min/m2) eşlik etmesidir. EHFS II14 çalışmasında çoğunluğu MI hastası olmak üzere akut kalp yetersizliği hastalarında kardiyojenik şok %4 den az görülmüştür. Akut miyokart enfarktüsünün mekanik komplikasyonları olan mitral yetmezlik, ventriküler septal defekte veya tamponata sebep olan kardiyak rüptür ve izole sağ ventrikül enfarktüsü bu tabloya neden olabilir. IV inotroplar hatta vazokonstriktörler bu hastalarda gerekli olabilir, dirençli vakalarda  intra aortik balon pompası (IABP) veya sol ventrikül destek cihazı (LVAD) ile mekanik destek kalp nakline veya mekanik girişime kadar köprü görevi görür. Hemodinamik destek sağlayacak çok çeşitli yeni yaklaşımlar mevcuttur, bunlar geçici stabilizasyon sağlayarak tedavi seçenekleri için bize zaman kazandırırlar.

 

Faz II: Hastane Tedavisi

 

Akut kalp yetersizliğinde bu evredeki tedavi hedefleri, acil/acele tedavi sırasında başlatılan tanı ve tedavi süreçlerinin tamamlanması; hastanın hemodinamik profilinin, volüm durumu ve klinik semptomlarının optimize edilmesi ve kronik kalp yetersizliği tedavisinin başlanması veya optimize edilmesidir. İdeal olarak bu hedefler yoğun bakım ihtiyacını ve hastanede toplam kalış süresini minimuma indirerek yapılmalıdır. Günlük kilo, sıvı alımı ve çıkışı, ortostatik kan basıncı, semptom ve belirtilerin takibi önemlidir. Laboratuvar analizlerinde günlük elektrolit ve renal fonksiyon kontrolleri yapılmalıdır. Tanı için kısa süre içinde yapılmadı ise ekokardiyografi yapılmalıdır. Dekompansayonu iskeminin tetiklediği düşünülüyorsa miyokardiyal iskemi yönünden araştırma yapılmalıdır. Diyet de tuz (günlük 2gr) ve sıvı (günlük 2 litre) kısıtlaması konjesyon tedavisi için kullanışlı olabilir, ancak tuz ve sıvı kısıtlamasının faydası giderek artan bir şekilde sorgulanmaktadır.55 Kesin bir kontraindikasyon yok ise akut kalp yetersizliği sebebi ile hastaneye yatırılan hastaların mobilitelerinin azalmış olması sebebi ile venöz tromboemboli riski artacağı için proflaksi gereklidir.

  Hastane dışında hastanın aldığı tedavilerin çoğuna devam edilmeli ve akut kalp yetersizliği ile yatış kronik kalp yetersizliği tedavilerini gözden geçirmek ve optimize etmek için bir fırsat sayılmalıdır. Renal fonksiyon bozukluğu anjiyotensin- converting enzim (ACE) inhibitörü, anjiyotensin reseptör blokörü (ARB), anjiyotensin reseptör neprisilin inhibitörü (ARNI)  ve/veya mineralokortikoid reseptör antogonisti gibi renin anjiyotensin aldesteron (RAAS) inhibitörlerinin doz ayarlaması veya geçici kesilmesini gerektirse de imkan var ise bundan kaçınmak gerekir. Beta blokör alırken yatırılan hastaların almayanlara oranla daha düşük ventriküler aritmi, daha kısa hastanede yatış süresi ve 6 ay mortaliteleri mevcuttur. Beta blokörleri kesilen hastaların taburculuk sonrası daha düşük oranda beta blokör kullanımı, daha yüksek hastane içi ve kısa dönem mortalitileri, potansiyel karışabilecek durumlar ayarlandıktan sonra bile kombine kısa sürede tekrarlayan hastaneye yatış ve mortalitelerinde artış mevcuttur.56 Eğer kardiyojenik şok veya belirgin hipotansiyon yok ise akut kalp yetersizliği yatışlarında beta blokör tedavilere devam edilmelidir. Hastaneye yatış sürecinde tedavi edilmemiş hedefler (ör, revaskülarizasyon, kardiyak resenkronizasyon tedavisi) yönünden hastalar değerlendirilmelidir. Yatış hasta eğitimi içinde uygun bir fırsat olabilir. Hastalar kalp yetersizliğinde özgül ilaç indikasyonları, sıvı durumunun günlük kilo ölçümü ile takibi, kendi başına diüretik ayarlaması, egzersiz programları ve beslenme danışmanlığı, fiziksel ve mesleki davranış açısından spesifik ve anlaşılır eğitim almalıdır.Komorbiteler kalp yetersizliği tedavisini komplike etmesi sebebi ile belirlenmeli. Yine hastalar kalp yetersizliği  tedavi programlarına bu fırsatta kayıt ettirile bilir.

Hastaneye Yatan Hastalarda Kardiyorenal Sendrom

Kardiyorenal sendrom akut kalp yetersizliği tedavisini güçleştiren en önmeli nedenlerden bir tanesi. Bugüne kadar bu hastalığın tarifinde fikir birliği olmamasına rağmen, akut kalp yetersizliği bağlamında kardiyorenal sendrom kalp yetersizliğinde sıvı yüklenmesinin ilerleyici böbrek yetersizliğine bağlı olarak tedaviye dirençli veya inatçı olmasıdır.  Sıkça kullanılan pratik tarif ısrarcı klinik ve hemodinamik konjesyonla birlikte serum kreatinini 0.3 mg/DL artması (veya GFR % 25 azalması) olarak tarif edilir.Bu tarif kabul edilirse akut kalp yetersizliği ile başvuran hastaların yaklaşık %25-%35 i kardiyorenal sendromla başvurmakta ve bu hastaneye yatış süresi ve taburculuk sonrası mortaliteyi artırmaktadır.26  Kardiyorenal sendromun tarifinde inatçı konjesyon bulunması önemlidir, çünkü birçok çalışmadaki başarılı konjesyonu azaltan tedavi sonrası oluşan böbrek fonksiyon değişiklikleri geçici olmakta ve istenmeyen olaylarda artış olmamaktadır.29,57  Kardiyorenal sendrom tanısı kolay olsa bileklinik tedavi zorlayıcı olabilir. Salt kreatinin değerleri yanıltıcı olabilirakut kalp yetersizlikli hastalarda eGFR hesaplanmalıdır. Fazlaca diüreze bağlı arteriyel doluşun azalması veya düşük kardiyak debi genellikle kötüleşen böbrek fonksiyonunun genelde primer sebebi değildir, ancak hipotansiyon önemli bir faktör olabilir.58 Renal fonksiyonların ilerleyici bozulduğu (BUN > 80 mg/dL ve kreatinin <3.0 mg/dL) veya hiperkalemi durumlarında RAAS inhibitörlerinin kesilmesini gerektirebilir, ancak vazodilatörlerin, IV (nitrogliserin veya nitroprusside) veya oral (isisorbide dinitrat ve hidralazin) kullanılması düşünülmelidir. Diüretik rezistansı olabilmesine rağmen yüksek doz diüretikler kullanmak gereke bilir. Bazen diüretik etkinliği şeklinde nicelik ile bildirilen diüretik direnci hastaneye yatış süresinde artış ve kötü prognoz ile ilişkilendirilir.59 Bu senaryo içinde ultraflitrasyon yapılabilir, ancak klinik çalışma verileri bu yaklaşımın etkinlik ve güvenirliğini desteklememektedir.60 Bütün olarak kardiyorenal sendrom akut kalp yetersizliği tedavisinde halen karşılanamamış klinik bir zorluk olarak kalmıştır.

 

Hastane Yatışında Kötüleşen Kalp Yetersizliği

Hastane içinde tedavi zorlukları bir derecelendirme ile lçülmemiş ve hastane ii ölüm olarak değerlendirilmiştir. Halbuki akut kalp yetersizliği hastane içi tedavisinde klinik ve araştırma perspektifinden hastalar farklılık göstermektedir. Akut kalp yetersizliği hastane içi tedavisinde hastalar arasında oldukça farklı klinik seyir olabilmekte, komplikasyonsuz belirgin düzelmeden ilerleyici kötüleşen seyire gidebilen değişik klinik seviyelerde hastalar buluna bilmektedir.8Temel olarak hastane içi kötüleşen kalp yetersizliği konsepti, klinik kötüleşmeyi kapsamakta (kalp yetersizliği belirti ve bulgularının artması) ve bu durum tedavilerin yoğun olarak artırılmasını gerektirmektedir. Kötüleşen kalp yetersizliğinin terminoloji ve özel tanımı klinik çalışmalar arasında farklılıklar gösterdiği için görülme sıklığı % 5 ile % 42 arasında bildirilmiştir. Genel olarak akut kalp yetersizliği ile tedavi edilen hastaların kalp yetersizliğinin hastane içi kötüleşmesi hem hastane yatış sürelerinin uzamasına ( son analizlerde yaklaşık 5 gün kadar) hem de taburculuk sonrası gelişen kötü olayların ( %50 ile % 100 arası 30 veya 60 gün mortalitede artış veya kalp yetersizliği ile tekrarlayan hastaneye yatışlar) artmasına neden olur.61 Tahmin edilebileceği gibi farklı kötüleşen kalp yetersizliği türleri farklı riskler içerecektir, örneğin diüretikle tedavi edilebilen kötüleşen kalp yetersizliği, pozitif inotrop veya mekanik, solunumsal destek gerektiren kötüleşen kalp yetersizliğine oranla daha az riskli olacaktır. Kötüleşen kalp yetersizliği tarifi giderek gelişmekte olsa bile klinik çalışma son noktası olarak bu terimin kullanılması giderek kabul görmektedir. Kötüleşen kalp yetersizliği 3 akut kalp yetersizliği çalışmasında primer son nokta olarak belirlenmiştir (TRUE-HF62 VE RELAX-AHF-2.63

 

Faz III: Taburculuk Öncesi Planlama

 

Taburculuk öncesi fazın hedefleri taburculuk için hastanın uygunluğunun değerlendirilmesi, kronik oral tedavinin optimize edilmesi, tedavinin yan etkilerinin azaltılması, erken dönemde tekrar hastaneye yatışın engellenmesi, semptomların azaltılıp hayatta kalımın artırılması. Çoğu batılı ülkelerde erken taburculuk için yönetim baskısı olmasına rağmen taburculuk öncesi ilaçların dikkatli bir şekilde optimize edilmesi tekrar hastaneye yatışları ve uzun dönem sonuçları belirgin olarak düzeltecektir.64 Hastaların çoğunluğunun konjesyonu olmasına rağmen hastaların pek azı belirgin kilo kaybı olarak taburcu edilmekte ve eldeki veriler dirençli konjesyonun tekrar hastaneye yatışları artırdığını göstermektedir.65 Benzer şekilde taburculuk öncesi BNP değerlerinin yüksek olması tekrar hastaneye yatış sıklığını artırmaktadır.43 Fonksiyonel kapasitenin taburculuk öncesi, merdiven çıkmak veya koridor boyunca yürümek gibi basit manevralar ile ölçülmesi basit ve kullanışlı bir yöntemdir. Kronik kalp yetersizliğinde uzun süreli sonuçlara olumlu etkileri olduğu bilinen betablokörler, ACE inhibitörleri veya ARB ler, ve minerelokortikoid reseptör antagonistleri gibi farmakolojik tedavilere hemodinamik olarak stabil, uygun hastalarda en kısa sürede yatış sırasında başlanmalı. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni olarak onaylanan iki ilaç (sacubitril/valsartan ve ivabradine) için akut kalp yetersizliğinde tedavinin nasıl olacağı tam olarak belirlenmemiştir. Kronik kalp yetersizliği için bu ilaçları alan hastalarda tedaviye devam edilmelidir. Bu ilaçların akut kalp yetersizliği yatışı sırasında başlanmasının klinik etkileri bilinmemektedir ancak bu konuda çalışmalar devam etmektedir. Beta blokörlerin taburculuk öncesi başlanması 60 günde hastaların uygun tedavi alma oranlarını belirgin olarak artırır ve 60-90 günlük mortaliteyi belirgin düşürür. Kılavuzlar hastane taburculuğu için belirli kriterler saptamıştır ancak hekimin klinik kararı ön planda olmalıdır.

Faz IV: Taburculuk Sonrası Tedavi

 Erken zamanda ortaya çıkan, kalp yetersizliği sıvı yüklenmesi ve/veya nörohumoral aktivasyonunu gösteren belirti ve bulguları akut kalp yetersizliğinde tekrarlayan hastaneye yatışın önemli bir göstergesidir.67 Zamanında yapılan müdahaleler sıvı yüklenmesi ile tekrarlayan yatışları engelleye bilir. Tekrarlayan hastaneye yatışların bir kısmı engellene bilir.68 Bazı çalışmalar hasta odaklı taburculuk talimatlarının, geçiş koçlarının, telefon takiplerinin ve erken dönemde doktor takiplerinin taburculuk sonrası etkilerini araştırmış, sonuçlarda etki ve fayda değişken bulunmuştur.69,70 Optimal olarak 7-10 gün sonrasına kontrol randevusu verilmelidir ancak yüksek riskli olan hastalar daha kısa süre içinde (< 1hafta) kontrol edilmelidir.

Kan Basıncı

Kan basıncı (KB) vasküler tonüs ile miyokart pompa fonksiyonu etkileşimi yansıtır ve akut kalp yetersizliğindeki en önemli prognostik indikatördür. Eşlik eden yüksek kan basıncı ile başvuran hastaların çoğu güvenli olarak kullanılan vazodilatör tedaviden fayda görürler. Vazodilatör tedavi venöz vazokonstriksiyonu azaltır ve periferik ve splenik venöz sisteme olan etki ile santral volüm dağılımını geri çevirerek ön yükü, arteriyel vazokonstriksiyonu azaltarak da art yükü azaltır böylece kardiyak ve renal fonksiyon korunur. Vazodilatörler, pulmoner ödem olan, hipotansif olmayan kardiyak debisi düşük (periferik  veya santral perfüzyonu azalmış sistolik KB > 85-100 mmHg) olan akut kalp yetersizliği hastalarında primer tedavidir. Klinik çalışmalar gözden geçirildiğinde vazodilatörlerin güvenli olarak kısa dönemde semptomları azalttığı gösterilmiş ancak mortalite üzerine etkisi gösterilememiştir.71 Ancak 4953 akut kalp yetersizlik hastası ile yapılan ulusal bir taramada (ALARM-HF; hastaların % 75 i yoğun bakıma yatırılmış) meyil bazlı eşleşen 1007 şer hastada sonuçlar karşılaştırıldığında vazodilatör ve diüretik hastaların sadece diüretik alan hastalara hastane mortalitelerinin daha iyi olduğu (%7.8 vs %11) gözlenmiştir (P=0.016).72) İlginç olarak hayatta kalımdaki bu farklılıklar özellikle kan basıncı 120 mmHg veya aşağısında olan hastalarda görülmüş.

Akut kalp yetersizliği ile birlikte olan hipotansiyon (sistolik kan basıncı < 85-90 mmHg) veya periferik hipoperfüzyon belirtileri kötü prognoz belirtisidir. Akut koroner sendrom, pulmoner emboli ve nadiren de hipovolemi gibi potansiyel olarak düzeltilebilir altta yatan etiyolojilerin tedavisi şarttır. Hipovolemik hipotansiyon fazlaca diüreze bağlı olabilir, bu akut kalp yetmezlik hastalarında nadir bir durumdur, aksine kilolu hastalarda boyun venleri ve asiti değerlendirmek zor olacağından sıvı yüklenmesini tespit etmek güç olabilir. Belirgin hipovolemi bulgusu var ise dikkatli takip ile “sıvı yüklemesi” yapıla bilir, ancak IV hızlı sıvı yüklemelerinin konjesyon bulgularını artıra bileceği unutulmamalıdır.  Asemptomatik hipotansiyon , konjesyon bozulmuş periferik veya santral dolaşım bulguları olmadan izole bir şekilde ise acil tedavi gerekmez.İleri sistolik fonksiyon bozukluğunda inatçı semptomatik hipotansiyon veya hipoperfüzyon belirtileri var ise intotrpik tedavi gereke bilir. İsteğe bağlı tedavi edilmiş 954 hastanın eşleştirildiği ALARM-HF kayıtlarında IV katekolamin dopamin veya dobutamin  kullanıldığında hastane içi mortalite 1,5 kat, norepinefrin (NE) veya epinefrin kullanıldığında 2,5 kat  artmıştır.72 Özgül inotropik ilaçlar ülkeler ve klinik uygulamalara göre farklılık göstere bilir. Çoğu hasta invazive pulmoner arter kateterizasyonu yapılmadan idrar çıkışı, kan basıncı ve hedef organ hasarı klinik değerlendirmesi ile takip edile bilir. Mümkün olduğu kadar yüksek doz dopamin, dobutamin, fenilefrin, epinefrin veya NE kullanımı dirençli hipotansiyon veya hipoperfüzyon yok ise engellenmelidir. Nadir olarak art yük azaltan ilaçların yüksek dozu akut kalp yetersizliği hastalarında  kardiyojenik şoka veya pseudosepsise benzer şekilde başvurmalarına sebep olabilir, bu durumda dikkatli olarak vazokonstriktörler verilebilir.

 

Volüm durumu

 

Akut kalp yetersizlikli çoğu hastada volüm yüklenme bulguları olan belirgin periferik ödem veya asit bulguları vardır, IV diüretik tedavisi akut kalp yetersizliği tedavisinin temelini oluşturur. Klinik olarak konjesyonu olan hastanın tipik olarak 4-5 litre sıvı fazlası vardır, 10 litreden fazla sıvı yükü bulunması nadir bir bulgu değildir. Diüretik tedavi uygulama şekli sıvı boşaltma miktar ve hızının nasıl olmasını istememize göre ve böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Diürez altta yatan anormalliği göstermekle birlikte artmış doluş basınçlarına bağlı semptom ve belirtileri azaltır. Ancak pulmoner konjesyon ciddi semptomları olan hastalarda IV vazodilatörler daha hızlı rahatlama sağlıya bilir. Hipertansif akut kalp yetmezlik hastaların daha az miktarda diüretiğe ihtiyacı olur.131430 hastalık bir çalışmada kalp yetersizliği ile başvuran hastaların % 11’i hastaneye yattıkları 2 gün boyunca çoğunlukla normal salin olmak üzere 1 litre sıvı almışlar. IV sıvı alan hastalarda IV diüretik alanlara oranla  daha sık yoğun bakım yatışı, intubasyon, ultraflitrasyon ve hastane içi ölüm olmuş.73 Volüm durumunu değerlendirmek bu sebeple çok önemlidir, çünki klinik bulgular düzelse bile hemodinamik konjesyon (dolum basınçlarında artış) devam edebilir. Hemodinamik konjesyon tam tedavi edilmeden taburculuk tekrarlayan hastaneye yatışların en önemli sebebidir.74

 

Renal Fonksiyon

 

Akut kalp yetersizliği tedavisinde güncel üçüncü önemli özellik böbrek fonksiyonlarıdır. Normal böbrek fonksiyonları olduğunda akut böbrek yetersizliği tedavisi genelde komplikasyonsuz seyreder. Diüretikler standart dozlarda verilebilir, ancak renal fonksiyonlar, elektrolitler ve volüm durumu yakından takip edilmelidir. Ancak başvuran hastaların yaklaşık dörtte üçünde orta derecede böbrek yetersizliği vardır. 25 Bu önceden var olan böbrek yetersizliğinden veya kalp yetersizliğinin kötüleşmesinden kaynaklana bilir. Anormal böbrek fonksiyonuna tipik olarak bazı derecelerde diüretik direnci eşlik eder, ve yüksek doz diüretikler veya başka tedavi stratejileri gerekebilir.

 

İnvazive Hemodinamik Strateji

 

Bazı akut kalp yetersizliği hastalarında  pulmoner arter kateterizasyonu ile invazive hemodinamik tedavi yararlı bir strateji olabilir. Pulmoner arter kateterizasyonu doluş basınçları, kardiyak debi, pulmoner ve sistemik vasküler direnç hakkında ayrıntılı hemodinamik veri sağlayan girişimsel bir işlemdir. Bu girişimsel işlemin kanama, enfeksiyon, aritmi, nadiren pulmoner arter yırtılması veya enfartüsü gibi nadir potansiyel yan etkileri vardır. Rutin olarak pulmoner arter kateterizasyonunun tedavide kullanılması tartışmalı bir konu olmuştur. The Evaluation of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE) çalışması 433 ciddi semptomatik kalp yetmezlik hastasında klinik değerlendirme ile tedaviyi, klinik ve pulmoner arter kateterizasyonu ile değerlendirme ile karşılaştırmıştır.75 ESCAPE çalışmasında pulmoner arter kateterizasyonu kılavuzlu tedavi, taburculuk sonrası ilk 6 ayda hayatta hastane dışında kalma süresini (133 vs 135 gün), mortaliteyi (43 vs 38 ölüm) veya hastanede kalış sürelerini (8.7 v.s 8.3 gün) etkilemedi. Bu verilere dayanarak akut kalp yetersizliğinde girişimsel basınç ölçümü önerilmedi; EHFS II çalışmasında akut kalp yetersizliği ile yatışlarda hastaların sadece % 5 ine pulmoner arter kateterizasyonu yapılmıştı. Girişimsel olarak pulmoner arter basınç ölçümü şok tablosunda, oligüri, anüri olan ciddi hemodinamik bozuklukta , hemodinamisi hakkında karar verilemeyen ve tedaviye yanıt alınamayan hastalarda önemli rol oynamaya devam etmektedir. İleri kalp yetersizliğinde girişimsel pulmoner arter kateterizasyonu ile takip edilen hastalarda, sol ventrikül dolum basıncı (pulmoner köşe basıncı ile tahmin edilir) 16 mmHg altında sağ atriyum basıncı 8 mmHg altında ve sistemik vasküler direncin 1000 ve 1200 dynes-sec/cm-5 civarında olması istenen hedeflerdir.

 

Tedavi İşlemi, Sonuçlar ve Kalite Ölçümü

 Hastaların hastane yatış öncesi ilk başvuruları genellikle acil servise (%80) olur.76 Bir çok akut kalp yetmezlik hastası acil serviste etkin olarak tedavi edilip taburcu edile bilir. Ve tedavi ve taburculuk kriterleri algoritmalar halinde sunulur.77 Akut kalp yetmezlik hastası yatırılır ise tedavi ve hastane seyri dünyanın her yerinde farklılıklar gösterir. U.S ADHERE kayıtlarında hastaların % 23 ü yoğun bakıma yatırılırken benzer Avrupa kayıtlarında (EHFSII) daha fazla hasta (%51) yoğun bakımda takip edilmişti. Hastanede kalış süreleri de belirgin coğrafi farklılıklar gösteriyor, örneğin Amerika’da ortalama hastanede kalış süresi 4 gün, Avrupa’da nerdeyse iki katından fazla (EHFSII ortalama 9 gün) ve Japonya’da daha da fazla (ATTEND kayıtlarında 21 gün). Bu sayıları vaka çeşitleri ve hastalığın ciddiyeti ile açıklamak pek mümkün değildir. Amerika Birleşik Devleti (ABD) dışı verilerde hastanede yatış süresi uzadıkça tekrarlayan hastaneye yatışların azalmış. ABD’de tekrarlayan hastaneye yatışlara odaklanıldığında taburculuk sonrası olaylar hem mortaliteyi hem de tekrardan hastaneye yatışları etkilemiş gözükmektedir.78 Farklı olarak ABD’de bazı hastanelerde hastaneye yatış süresi uzadıkça tekrar hastaneye yatışlar artmış ama 30 günlük mortalite azalmış.79

  Genel olarak akut kalp yetmezlik tablosu hastane içi mortalitenin düşük olduğu , ancak taburculuk sonrası hadiselerin yüksek olduğu bir duruma gelmiştir. Hastane içi mortalite % 3-7 arasında seyretmektedir, ancak bu oran kardiyojenik şok ile gelen hastalarda çok daha fazladır (%40 EHFS II de).14 Hastane içi ölümler az olmasına rağmen akut kalp yetmezliği ile hastaneye yatış hastaların klinik seyirlerinin kötüleşeceğini gösterir. EVEREST çalışmasında kanıta dayalı tedaviye uyulması için özellikle dikkat gösterilmesine rağmen 9.9 aylık takipte hastaların % 26 sı kaybedildi Tüm ölümlerin % 41 i kalp yetersizliğinden, % 26 ani kardiyak ölümden, % 2.6 akut MI, % 2.2 inmeden ve % 13.2 si kardiyak olmayan sebeplerden kaynaklanmıştı.80

 

 

Spesifik Tedaviler

 

Diüretikler

 

Kıvrım diüretikleri akut kalp yetersizliğinde olan sıvı yüklenmesinin ilk tedavisidir ve çoğu hastada şikayetlerin hızlı bir şekilde ortadan kalkmasını sağlar.85 Kıvrım diüretikleri (furosemide, torsemide, bumetanide ve ethacrynic asit) filtre edilen sodyumun yaklaşık % 25 inin atılmasını sağlar ve IV verilmesi değişken biyoyararlılığı ortadan kaldırır ve tipik olarak 30-60 dakikada hızlı etki gösterir. Yapılan çalışmalarda dekompanse kalp yetmezlik hastalarında genetik varyasyonların furosemide yanıtında değişkenliğe sebep olduğu öngörülmektedir.86 Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya ciddi sıvı yükü olan kronik oral diüretik tedavisi alan hastalarda, DOSE çalışması sonuçlarına göre evde alınan dozun yaklaşık 2,5 katının verilmesinin etkin yanıt için gerekli olduğu gösterilmiştir. Bu ilaçların dik doz-yanıt eğrileri olması sebebi ile, etkin yanıt elde edilene kadar dozu iki katına çıkarak hızlı titrasyon gereklidir. Ciddi sıvı yükü var ise ( > 5-10 L) veya diüretik direnci var ise IV infüzyon şeklinde verile bilir.

Akut kalp yetersizliğinde sıkça kullanılmasına rağmen kıvrım diüretikleri kontrollü klinik çalışmalarda ayrıntılı olarak incelenmemiştir. Kıvrım diüretikleri nörohumoral aktivasyon ve elektrolit bozukluğuna yol açar ve gözlemsel çalışmalarda böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve hayatta kalmanın azalması ile ilişkilendirilse bile yeni yapılan bir analizde kıvrım diüretik tedavisi 30 günlük mortalite ve hastaneye yatış ile ilişkili bulunmamıştır.87

 

 

Randomize çift kör DOSE çalışması akut kalp yetersizliğinde diüretik stratejilerini karşılaştırmıştır.88 2x2 faktörlü bir tasarım ile 308 hasta IV furosemide günde iki kere bolus tedavisi veya IV sürekli infizyon tedavisine, yine  düşük doz (Hastanın evde oral aldığı dozun verilmesi)  veya yüksek doz (Hastanın evde oral aldığı dozun 2,5 katı verilmesi)  randomize edilmişlerdir. Birincil ve eklenen son noktalarda ve 72 saat kreatinin seviyelerinde bolus, sürekli infizyon, yüksek veya alçak doz furosemid vermek farklılık yaratmamıştır. 72 saate yüksek doz stratejisi nefes darlığında azalma ve net sıvı kaybında daha etkili olmuştur, ancak yüksek doz gurubundaki hastalar daha fazla geçici olarak kreatinin değerlerinde 0.3 mg/dL ve üstünde artış olup taburculuk öncesi düzelmiştir. Bu bulguların değeri tartışmalıdır, ancak hastanede kalış süresi, taburculuk sonrası hayatta kalım süresi farklılık göstermemiştir. Uzun süreli klinik sonuçlar açısından çalışmanın değeri yoktur. Ancak bütün olarak DOSE çalışma klinik planlamasına göre sürekli infizyon ve aralıklı bolus stratejileri arasında farklılık saptanmamıştır, buna göre klinik alışkanlıklarına göre tedavi planı aynen devam edile bilir.

Diüretik direnci olan durumlarda distal tübülü bloke eden thiazide gurubu diüretik etkiyi belirgin artıra bilir.89 Kıvrım diüretiği öncesi hipotansiyon, kötüleşen böbrek fonksiyonları ve elektrolik anormalliklerini yakından izleyerek verilecek  IV klortiazide (500-1000 mg) veya oral metolazone  etkin ajanlardır. Nonsteroid anti inflamatuar ajanlar renal  vazodilatör prostoglandinlerin sentezini azaltarak diüretik etkinliğini belirgin olarak azalta bilirler. Hipokalemi israr eden bir problem haline gelir ise replasman tedavisi ile birlikte potasyum tutucu spironolactone veya eplerenone gibi diüretiklerin kullanılması özellikle yüksek dozlarında sinerjik etki yapar90, ayrıca diğer uzun dönem yararlı etkileri vardır.

 

 

Vazodilatörler

 Hipotansiyon olmayan durumlarda vazodilatörler,  diüretikler eklenerek akut kalp yetersizliği semptomlarını gidermek için ilk sırada tercih edilecek ajanlardır.91 ALARM-HF çalışmasında akut kalp yetersizliğinde vazodilatör ve diüretik alan hastalar, tek başına diüretik veya pozitif inotrop alan hastalar ile  propensity-eşleşme teknikleri ile (Propensity Skor, iki gruptaki birimleri, kullanılan değişkenler bakımından dengeleyerek hatanın azalmasını sağlamaktadır) karşılaştırıldıklarında vazodilatör ve diüretik alanların hastane içi hayatta kalımı belirgin olarak daha iyidir.72 Ancak daha yeni bir analizde 11078 akut kalp yetersizliği ile yatırılan hastada 7,30 veya 365 günde vazodilatör ile mortalite yararı saptanmamıştır, bu sistemik bir derleme çalışması ile uyumludur.71 Daha geniş olarak çalışmaların derlenmesi ve diğer veriler sonucunda İngiltere ulusal sağlık örgütü ve tedavi mükemmelleştirilmesi kurumu akut kalp yetersizliğinde rutin vazodilatör kullanımını destekleyecek yeterli veri olmadığına karar vermiştir.93 Ancak pratikte vazodilatörlerin semptomları azaltmıştır.  Vasodilatörler (1) ön yükü azaltmaya katkısı olan baskın olarak venöz dilatörler; (2) art yükü azaltan arteriyel dilatörler; ve (3) hem arteriyel hem de venöz sisteme etki eden dengeli vazodilatörler. Halen elde bulunan vazodilatörler organik nitratlar (nitrogliserin[NTG] ve isosorbit dinitrat), sodyum nitroprusside ve nesiritide dir. Tüm bu ilaçlar çözünür düz adale hücrelerindeki  guanylat siklaz (cGC) aktivasyonu ile hücre içi siklik guonosine monofosfat (cGMP) konsantrasyonunu artırır ve damarı gevşetir. Bu ilaçlar hemodinamik olarak ön yük veya art yüke bağlı olan hastalarda ( ör., ciddi diyastolik fonksiyon bozukluğu, aortik darlık, koroner arter hastalığı)  ciddi hipotansiyona sebep olabileceği için dikkatli kullanılmalıdır. Kan basıncı sık olarak takip edilmeli semptomatik hipotansiyon olur ise kesilmelidir.

 Nitratlar

 Organik nitratlar akut kalp yetersizliğinin en eski tedavilerinden biridir. Bu ilaç düşük dozlarda potent venodilatördür, pulmoner venöz ve ventrikül doluş basınçlarını hızlı düşürür ve pulmoner konjesyon, dispne ve miyokart oksijen ihtiyacını azaltır. Biraz daha yüksek dozlarda ve vazokonstriksiyon var ise , nitratlar arterioler vazodilatörlerdir, art yükü azaltıp kardiyak debiyi artırırlar. Nitratlar göreceli olarak epikardiyal koroner arterlere, intramiyokardiyal koroner arterlerden daha seçici etki ettiği için koroner kan akımını artırır ve eşlik eden miyokart iskemisi var ise bu yararlıdır. Nitrogliserin başlangıç dozu genelde 20 mg/dakikadır, hızlı şekilde 5-15 dakika arasında ya 20 mg/dakikalık aralıklarla yada iki katına çıkarılarak doz artırılır. Doz semptomlar giderilmesi hedeflenerek artırılabilir ancak ortalama kan basıncında 10 mmHg, sistolik kan basıncı 100 mmHg üzerinde olacak şekilde planlanmalıdır. Sistolik kan basıncı 90-100 mmHg ye indiğinde doz azaltılmalı 90 mmHg altına düşer ise kesilmelidir. IV nitrat kullanılması Avrupa’da ABD’ye oranla daha yaygın gözükmektedir (EHFS-II de % 38, ADHERE de sadece % 9) 14, 49 Organik nitratlar oral, dil altı veya sprey olarak kullanılabilir, IV damar yolu açılma işlemi beklenirken acil olarak bu yollar ile verile bilir. Organik nitratların klinik çalışmaları sınırlıdır. Küçük kapsamlı ve kör olmayan çalışmalarda erken dönemde yüksek doz IV nitratların verilmesi sadece furosemide verilmesine50 veya noninvasive ventilasyona94 oranla arteriyel oksijenizasyonun düzeltilmesi ve akut kalp yetmezliğine eşlik eden kötü durumların (MI, mekanik ventilasyon ihtiyacı) engellenmesi açısından fayda sağlamıştır. İstirahat dispnesi olan dekompanse kalp yetersizlik hastalarında nesiritide’in etkinliğini araştırmak için tasarlanmış bir çalışmada 143 hasta sadece nitrogliserin almıştı, 3 saat içinde bu hastalarda pulmoner köşe basıncı hafif düşmüştü, hastaların ifadesine göre olan nefes darlığında azalma yoktu, ancak kullanılan doz oldukça düşüktü (42 mg/dakika).95 Ufak tek merkezli başka bir çalışmada 96 nitrogliserin agresif olarak 3 saat içinde 155 mg/dakikaya çıkılmıştı, 1-2 saatlik takipte pulmoner köşe basıncında belirgin düşme saptandı (başlangıç değerinden ortalama 5-6 mmHg düşüş), ancak 24 saate basınçta farklılık saptanmadı. Organik nitrat kullanılmasında en önemli kısıtlılık genelde 24 saat içinde gelişen toleranstır. Baş ağrısı en sık yan etkidir (24 saate % 2095). Semptomatik hipotansiyon (%5) gelişebilir ancak tedavi kesilmesi ile çabuk düzelir. Birlikte kullanıldığında ciddi ölümcül hipotansiyon riski gelişebilecek fosfodiesteraz 5 inhibitörlerinin (sildenafil,tadalafil,verdenafil) nitrat tedavisi öncesi alınmadığından emin olunmalıdır.

 Sodyum Nitroprusside 

Sodyum nitroprusside (SNP) ön yük ve art yükü, çok kısa yarı ömrü olması (saniye ve dakikalar içinde)  sebebi ile hassas titrasyon ile dengeli olarak azaltan, özellikle art yükün fazlaca arttığı durumlarda (ör., hipertansif kalp yetersizliği) ve orta ciddi  mitral yetersizliğinde etkili bir ilaçtır. IV verilirken arter yolu ile monitörize edilir, ancak bir çok merkez takibi otomatik kan basıncı ölçümü ile yapıyor. SNP dozu tipik olarak semptomları hızla azaltma ve sistolik kan basıncını 90-100 mmHg indirme hedeflenerek titre edilir hemodinamik hedeflere ulaşmak için pulmoner arter katateri kullanıla bilir. Rebount hipertansiyonu gelişmesini engellemek için SNP dozu kademeli  azaltılıp kesilmeli. Siyanit metabolitlerinden çakinilmesi ve akademik olarak arteriyel girişimsel ölçüm gerekliliği, bu etkin tedavini Avrupa ve ABD’de akut kalp yetersizlik hastalarının % 1 inden azında kullanılmasına yol açmıştır.14,49

Bir ön ilaç olan nitroprussit hızlı olarak NO ve syanite metabolize olur, kalıcı aritmojenik etkisi yoktur, art yükü ve duvar gerilimini azaltarak miyokart oksijen ihtiyacını düzeltir, elektrik bozukluğu yapmaz ve nadiren toksikdir. Potent olmasına rağmen nadir ciddi hipotansiyon yapar ve kesilince çabuk toparlar. İntra miyokardiyal damarlarda belirgin vazodilatasyon yaptığı için koroner çalma fenomeni yapma ihtimali vardır, bu sebeple aktif miyokart iskemisi olanlarda önerilmez. Nitroprusit hakkında en fazla şikayetler metabolitlerine bağlıdır, kusma, karında huzursuzluk, ayrılık hissi ve disfori (huzursuzluk hissi). Karaciğer fonksiyonları azalmaz ise veya 250 mg/dakika dan yüksek dozlarda 48 saatten fazla kullanılmadı ise siyanit nadiren birikir. Tiyosiyanit metaboliti ise ciddi orta böbrek yetersizliği olan günlerce yüksek doz (genelde > 400 mg/dakika) nitroprusit alan hastalarda birikir, akut kalp yetersizliği tedavisinde bu şekilde kullanılmaz. Siyanit seviyeleri kanda ölçüle bilir ancak genelde sonuçlar geç gelir.

  Pek çok çalışmada pulmoner köşe basıncında dramatik düşüş (15 mmHg altı), debide, natriürez ve diürezde artış, nörohumoral aktivasyonda azalma görülmüş olsa bile akut kalp yetersizliğinde nitroprusit ile yapılmış randomize çalışma yoktur. Akut kalp yetersizliği ile başvuran 175 hastada yapılan yeni bir analizde bazalde hemodinamik profili daha kötü hastalar olsa bile  IV SNP ile nitropruside göre hastanede yatış süresince daha iyi hemodinamik düzelme,  inotropik destek ve kötüleşen böbrek fonksiyonlarında azalma, taburculuk sonrasında ise tüm nedenler ile ölüm saptanmıştır.97

 

Nesiritide

 Nesiritide (rekombinant insan BNP sidir) endojen BNP ye benzer venöz ve arteriyel damarlarda vazodilatasyon yapar, venöz ve ventriküler doluş basınçlarını azaltır ve kardiyak debiyi hafif artırır. Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi diüretik ihtiyacını azaltır, ancak klinik çalışmalarda direkt bir natriüretik etki saptanmamıştır. Nesiritide istirahat sırası, veya minimal aktivite ile nefes darlığı olan akut dekompanse konjestif kalp yetersizliğinde kullanılabilir, ancak diüretiklerin yerine, diürezi artırmak, renal fonksiyonları korumak veya hayatta kalımı arttırmak için kullanılmamalıdır. Bolus 2 mg/kg sonrası 0.01 mg/kg/dakika infizyon başlangıç dozu olarak önerilir. İlacın doz artırılması ile ilgili yeterince çalışma  deneyimi olmamasına rağmen sıvı fazlalığı bulgusu olan ve kan basıncı yeterli olan hastalarda doz artırıla bilir. Nesiritide’in belirgin hemodinamik etkisi vardır, genelde verilen doz yeterli olur ancak pahalı bir ilaç olması ve diğer ucuz ilaçlara oranla belirgin bir klinik fayda sağlamaması sebebi ile kullanımı kısıtlıdır.

  Akut konjestif kalp yetersizliğinde vazodilatasyon çalışması (VMAC) dekompanse kalp yetmezliği ve isitrahat dispnesi olan489 hastayı randomize etmiş ve bu hastalara plasebo, nitrogliserine veya nesiritide verilmişti. 95 Üç saat sonrasında nesiritide alan hastalarda pulmoner köşe basıncı plasebo ve nitrogliserin’e oranla belirgin olarak daha fazla düşmüştü, nefes darlığında düzelme plaseboya oranla daha iyiydi (ancak nitrogliserine oranla fark yoktu). Randomize kontrollü çalışmaların toplu analizi yapıldığında nesiritide’in böbrek fonksiyonlarında kötüleşmeye hatta mortalitede artışa sebep olduğu ortaya çıktı. Bu gelişmeleri aydınlığa kavuşturmak için yapılan ASCEND-HF çalışması 7141 akut kalp yetmezlik hastasını 24-168 saat arasında nesiritide veya placebo alacak şekilde randomize etti 98 otuzuncu günde kalp yetersizliğinden ölüm veya tekrarlayan hastaneye yatış açısından iki gurup arasında farklılık saptanmadı. Nefes darlığı üzerine etkisi orta derecede idi ve plaseboya göre klinik açıdan belirgin bir farklılık yoktu. Nesiritide ile böbrek fonksiyonlarında kötüleşme olmadı ancak hipotansiyon gelişmesi daha fazla idi. Bir başka daha ufak bir çalışmada (ROSE-AHF) akut kalp yetmezliği ile başvuran 360 hastada özellikle düşük doz nesiritide’in konjesyon ve böbrek fonksiyonları üzerine etkisine bakıldı.99 Bu çalışmada idrar çıkımı üzerine, sistatin C, dekonjesyonu gösteren ikincil son noktalar, renal fonksiyonlar veya klinik son noktalar üzerine hiçbir fayda görülmemiş ancak semptomatik hipotansiyon daha fazla görülmüştür.

  Nesiritide etkisini guanilil siklaz bağımlı natriüretik peptit reseptörleri (NPR A ve B) üzerinden cGMP’nin vazodilatör etkisi ile yapar. Peptitin yarı ömrü (18 dakika) kısa olmasına rağmen sıvı kaybı olanlarda uzamış hipotansiyon yapabilir (>2 saat) 95 bu sebeple konjesyon belirtileri olanlarda kullanılmalıdır. Baş ağrısı da olur ancak nitrogliserin’den daha azdır. Nesiritide’in diğer etkileri vazopresini, aldesteronu ve sempatik tonusu azaltarak nörohumoral antagonizma, intra renal hemodinamik ve glomerular flitrasyon değişiklikleri dir. Nesiritide akut kalp yetersizliğinde kreatinin seviyeleri kötüleşenlerde idrar atılımı veya renal fonksiyonlarda iyileşme sağlamamıştır.99

 

Inotroplar ve Inodilatörler

 İnotropik ilaçlar ve inodilatörler (vazodilatör özellikli inotropik ilaçlar) cAMP-inotropik etkisi ile kardiyak debiyi artırır ve pulmoner köşe basıncını vazodilatosyon ile azaltırlar.100 Ancak akut kalp yetmezlik kayıt ve çalışmalardan elde edilen retrospektif veriler, IV inotropların kısa süreli (saatler veya birkaç gün) kullanılışında dahi (digoksin hariç) hipotansiyon, atriyal veya ventriküler aritmiler gibi yan etkilerin artarak hastane içi72 ve uzun süreli mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir.101 Koroner arter hastalarıda koroner perfüzyonun azalması ve miyokardiyal oksijen ihtiyacının artması ile muhtemelen miyokart iskemisi ve zedelenmesi artışı ile yan etki gelişme riski daha fazla olabilir. Bu sebepten dolayı bu ilaçlar seçilmiş hipoperfüzyon olgularında diğer yöntemler uygunsuz veya başarılı olmaz ise kullanılmalıdır. Bu ilaçlar ejeksiyon fraksiyonu azalmış, kan basıncı (< 90 mm Hg) veya debisi azalmış, konjesyonun ve bilinç bulanıklığı veya idrar çıkışının azaldığı organ hipoperfüzyon belirtilerinin olduğu durumlarda kullanılmalıdır.10,53 Bu önerilere rağmen bir çok bölgede ejeksiyon fraksiyonu korunmuş kalp yetmezlik hastalarında bu ilaçlar kullanılmaktadır.Akut kalp yetersizliğinde pozitif inotropik ilaçlar yakın hemodinamik ve telemetrik moitörizasyon ile yapılmalı ve uygun organ perfüzyonu sağlanır sağlanmaz kesilmelidir. Tüm bu ajanlar AV nodu üzerinden iletimi artırır, böylece atrial fibrilasyonda ventrikül yanıtı artmasına sebep olur. Ek olarak İV inotroplar kardiyojenik şokta hemodinamik

kolapsı engellemek için geçici bir tedavi olarak veya mekanik dolaşım desteği, ventriküler destek cihazı (VAD)  veya nakil gibi kalıcı tedaviler bekleyen hastalarda hayatı idame ettirmeye yarayan köprü görevi görür. ABD ve Avrupa kayıtlarında belirgin lokal farklılıklar olmasına rağmen hastaların yaklaşık % 15 ile %25’i inotropik ajanlarla tedavi edilmiştir.102

  

Dobutamin

 Dobutamin  mortaliteyi artırma bulgularına rağmen ABD ve Avrupa’da en sık kullanılan pozitif inotrop. 103,104 Dobutamin 1-2 mg/kg/dakika gibi düşük dozlarda kardiyojenik şoktaki hastalarda renal perfüzyonu artırabilir, ancak belirgin hipoperfüzyon olan durumlarda (5-10 mg/kg/dakika)  daha yüksek dozlar gerekli olabilir. Kısmen reseptör duyarsızlığından dolayı 24-48 saat den fazla infizyonlarda taşiflaksi gelişe bilir. Genel olarak dobutamin (veya dopamin) belirgin hipotansiyon ve milrinone’un renal atılımı olduğu için belirgin renal disfonksiyon durumlarında tercih edilir. Birlikte beta blokör kullanıyor ise antagonizm ile yarışmaya sebep olduğu için dobutamin’in istenen etkisine ulaşmak için daha yüksek dozlarına ihtiyaç olabilir (10-20 mg/kg/dakika). Kan basıncı ve ritim monitorizasyonu yapılarak dobutamin’in mümkün olan en düşük dozu kullanılmalıdır. Doz azaltılarak kesilmeli, azaltılan her dozda klinik durum tekrar değerlendirilmelidir. Art yükü azaltan ilaçlar ve diüretiklerin verilmesi ilaç kesilmesine yardımcı olur.

  Hem beta1 ve beta2 adrenerjik reseptörler hem de alfa adrenerjik reseptörler üzerine dobutamin’in değişten olarak agonist etkisi vardır.  Beta reseptör uyarımı hücresel cAMP ve kalsiyumu artırarak aynı zamanda voltaj duyarlı kalsiyum kanallarını uyararak inotropi ve kronotropiyi artırır. Düşük dozlarda beta2 ve alfa reseptör uyarımı vazodilatasyona sebep olarak aortik empedansı ve sistemik vasküler direnci azaltarak art yükü düşürür ve kalp debisi artar. Yüksek dozlarda venöz kapasitans da azalma ve artan sağ atriyal basınç ile vazokonstriksiyon ortaya çıkar. Dobutamin’in istenmeyen yan etkileri taşikardi, atriyal fibrilasyonda ventriküler yanıt artışı, atriyal ve ventriküler aritmilerin artışı, miyokart iskemisi ve direkt toksik etkiler ve apoptozis artışı ile kardiyomiyosit nekrozu gelişmesidir.105

  Dobutamin’in hemodinamik ve diğer etkileri çalışılmış olmasına rağmen Akut Kalp Yetersizlik hastalarında sadece bir tane randomize kontrollü çalışma vardır. Metodoloji açısından bazı şüpheler bulunmasına rağmen Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure (CASINO) çalışmasında  dobutamin plasebo ile karşılaştırdığında mortaliteyi belirgin olarak artırmıştır, bu sınıf ilaç çalışmaları ile bu sonuç uyumludur.103

 Dopamin

 Hem ABD hem de Avrupa’da dopamine, vazokonstriktör olması ve renal vazodilatasona katkısı sebebi ile dobutamin kadar sık kullanılmaktadır. Norepinefrin sentezinin öncülü, adrenerjik ve dopaminerjik  reseptör agonisti ve norepinefrin uptake inhibitörü olması sebebi ile doz bağımlı değişken etki gösterir. Dopamine tedavisi başlangıçta norepinefrin hızlı salınımına sebep olarak taikardi, atriyal ve ventriküler aritmiler yapabilir. Ek olarak orta ve yüksek dozlar ciddi vazokonstriksiyon yaparak kalp yetersizliği ve hipoperfüzyonu tetikleye bilir Bu dozlardan kademeli olarak 3-5 mg/kg/dakika dozlarına düşülerek kesilmeli, düşük dozun hipotansif etkisi sebebi ile uzun süre bu dozda devam edilmemelidir.

  Düşük doz dopamine (< 2 mg/kg/dakika) özgül renal, splenik, ve serebral arterlerde vazodilatasyon ve yine seçici olarak böbrek kan akımında artış ve direkt distal tübüler etki ile natriürez sağlar.DAD-HF çalışmasında akut kalp yetersizliği ile başvuran 60 hastada düşük doz furosemid ve düşük doz dopamin tedavisi yüksek doz furosemit ile karşılaştırıldığında kıyaslanabilir idrar çıkışı ve nefes darlığı rahatlaması olmuş ve kombinasyonda böbrek fonksiyonları düzelmiş ve potasyum hemostazı daha iyi görülmüştür.106 Ancak DAD-HF II çalışmasında 161 hastada düşük doz dopaminin furosemite eklenmesinden fayda sağlanmamış. 107 ROSE-AHF çalışmasında  akut kalp yetersizliği ile yatırılan 360 hastada ilk 72 saatde düşük doz dopamin idrar çıkışını artırmamış, sistatin C konsantrasyonları daha iyi olmamış, ancak placeboya oranla hipotansiyon daha az, taşikardi daha fazla olmuş.99 Bundan dolayı böbrek fonksiyonlarını düzeltmek için düşük doz dopamin verilmesinin hiçbir endikasyonu yoktur.

  Orta dozda dopamin (2-10 mg/kg/dakika) norepinefrin salınımını artırarak kardiyak reseptörleri uyarıp inotropiyi artırır aynı zamanda periferik vazokonstrikssiyon reseptörlerini de hafif olarak uyarır. Pozitif inotropik etki büyük oranda miyokardiyal katekolamin depolarına bağlı olduğu için ve ileri kalp yetersizliği hastalarında bu depolar genelde boş olduğu için, ciddi sistolik disfonksiyonu olan hastalarda dopamin zayıf bir inotropdur.

  Yüksek doz dopamin (10-20 mg/kg/dakika) alfa1 reseptörlerine direkt agonist etki ile periferik ve pulmoner arterde vazokonstriksiyon yapar. Bu dozlar belirgin olarak uzuvlarda ve son organlarda iskemi riskini artırır bu sebeple dikkatli kullanılmalıdır.

 Epinefrin

 Epinefrin dengeli vazodilatör ve vazokonstriktör etkileri olan tamamen beta reseptöre agonist etkili kuvvetli bir inotropik ajandır. Epinefrinin inotropiyi artırıcı direkt etkisi transplantasyon hastalarının denerve kalplerinde miyokardiyal epinefrin depolarına etki etmeyeceğinden, bu hastalarda epinefrin kullanışlı bir ilaçtır.

 Fosfodiesteraz inhibitörleri

 Siklik adenozin monofosfat (cAMP) kardiyomiyositlerde inotropiyi, kronotropiyi ve lusinotropiyi artıran ve vasküler düz adelelerde vasorelaksasyon yapan tüm dokularda bulunan bir sinyal molekülüdür. Kardiyak ve vasküler düz adalelerde lokal olarak bulunan Fosfodiesteraz (PDE) IIIa cAMP sinyal aktivitesini  AMP’ye yıkarak sonlandırır. Milrinon ve enoximon gibi geliştirilen birçok özgül PDE IIIa inhibitörleri ,organa özel hemodinaminin düzeltilmesini miyokart ve vasküler düz adale hücrelerinde cAMP konsantrasyonlarını artırarak yaparlar. Teorik olarak subselüler lokalizasyonlarda düşük dozda özgüllüğü yüksek PDE inhibisyonu ile kalp hızını artmadan inotropi sağlanır. Adrenerjik reseptörlerden bağımsız bir mekanizma ile olan etki, beta blokörlerce oluşturulacak reseptör azalması, desensitasyon ve antagonizmanın bypass edilmesini sağlar. Çalışmalar beta blokör alan hastalarda dobutamine göre PDE inhibitörleri ile daha iyi hemodinamik düzelme gösterse de , dobutaminin klinik etkilerinde tipik bir kısıtlılık görülmemiştir. Ek olarak bu mekanizma sebebi ile dobutamin gibi beta adrenerjik reseptör agonistleri ile sinerjik etkilidir. İleri derecede sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda bu kombinasyon kullanıla bilir. PDE inhibitörleri belirgin periferik ve pulmoner vazodilatasyon sağlayarak ön ve art yükü azaltıp inotropiyi artırır. Bu etkiler PDE inhibitörlerini sol ventrikül disfonksiyonu ve pulmoner hipertansiyon olan veya transplantasyon sonrası hastalarda iyi bir seçenek yapar.

Milrinon. En sık kullanılan PDE inhibitörü olmasına rağmen ADHERE49 hastalarının %3 ü ve EHFS II14 hastalarının %1 den azı milrinon tedavisi almışlardır. Tedavi 25-75 mg/kg bolusun 10-20 dakkika içinde verilmesi şeklinde olmakla birlikte klinik pratikte genellikle bolus atlanmaktadır. İnfizyonlar 0.10-0.25 mg/kg ile başlanır ve hemodinamik etkiye ulaşıncaya kadar doz artırılır. Eliminasyon yarı ömrü 2.5 saat ve farmakolojik yarı ömrü 6 saatten fazla olması doz artırımı sonrası etki en az 15 dakika sonra görülür. Farmakodinamik özelliğinden dolayı uzun süre milrinon alan hastalarda geç dönemde kötüleşme olabileceği için ilaç kesildikten sonra en az 48 saat hastalar izlenmelidir. Böbrek atılımı olduğu için böbrek fonksiyon bozukluğunda veya dobutamin ile yer değiştirilecek ise doz ayarlaması gerekir. Milrinon’un hipotansiyon ve atrial ve ventriküler aritmiler gelişmesi gibi yan etkileri vardır. OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of İntravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure)108, çalışmasında 951 IV inotropik ilaç desteği gerekmeyen 951 sistolik kalp yetersizlik hastası milrinon veya plasebo infizyonuna randomize edilmiştir. Primer son nokta olan kardiyovasküler sebeplerle hastaneye yatışda belirgin farklılık saptanmamıştır, ancak hipotansiyon ve yeni atriyal aritmiler milrinon kullanan hastalarda daha fazla saptanmıştır. Ayrıca post hoc sub gurup analizlerinde iskemik etiyolojiye bağlı kalp yetersizliği olan hastalarda milrinon kullananlarda mortalitenin arttığı görülmüştür. 101 Bu çalışma akut kalp yetersizliği tedavisinde milrinonu seçerken dikkatli olmamız gerektiğini bize düşündürmekte. 

Enoximon. Bu PDEIIIa inhibitörü Avrupa’da mevcuttur. Enoximone dozu milrinonun onda biri kadardır, 0.25-0.75 mg/kg bolus 10-20 dakikada takiben 1.25 mg/kg/dakika infizyon önerilir. Enoximone karaciğer tarafından böbrekten temizlenen metabolitlere parçalanır, bu sebeple hem karaciğer hem de böbrek bozukluğunda doz ayarlaması yapılmalıdır.

 Levosimendan

 Levosimendan kalsiyum bağımlı (sistolik) troponin C bağlayarak kardiyak miyoflamak kalsiyum duyarlılığını artırarak ve göreceli olarak vasküler düz kas hücresi potasyum kanalını aktive etme yolu ile miyokardiyal kontraktiliteyi artırır ve periferik vazodilatasyon yapar. Levosimendan’ın ayrıca bazı yönlerden etkili olarak inotropik aktivitenin ortaya çıkmasından sorumlu olabilecek az miktarda PDE inhibisyonu aktivitesi vardır.109 EHFS II14 de hastaların yaklaşık %4 üne verilmiştir yaklaşık 40 ülkede mevcuttur (ABD’de yok) ciddi hipotansiyon olmayan durumlarda sol ventrikül sistolik fonksiyonları azalmış ve hipoperfüzyon olan hastalarda kullanılır. Bolus 12-24 mg/kg 10 dakika üzerinde şeklinde verilip sonra infizyona geçilebilir, ancak çoğu merkez  direkt olarak 0.05-0.10 mg/kg/dakika infizyonla başlayıp  0.2 mg/kg/dakika doz artırımına gitmektedir.Klinik çalışmalarda levosimendan belirgin olarak kardiyak debiyi artırmakta, pulmoner köşe basıncını ve art yükü azaltmakta ve nefes darlığını iyileştirmektedir. Levosimendan’ın potent vazodilatör etkisi ciddi hipotansiyon yapa bilir, bu risk dolum basınçları korunur ise azala bilir.100 Levosimendan yarı ömrü 80 saat üzerinde olan aktif bir asetilat metabolitine sahiptir, bu sebeple infizyon kesildikten günler sonra bile hemodinamik etkileri devam eder.

  İlk çalışmalar levosimendan’ı placebo veya dobutamin ile karşılaştırdıklarında aritmilerde azalma ve hayatta kalımda artma rapor etmişlerdi. REVIVE-II (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy Versus Placebo in the Short Term Treatment of Decompansated Heart Failure) 600 hasta ile yapılan yeni bir çalışma standart tedavi ile levosimendan’ı karşılaştırdığında klinik durumda, seri BNP ölçümlerinde hastane kalış sürelerinde belirgin düzelme saptadı ancak hipotansiyon, atriyal fibrilasyon ve ventriküler ektopilerde artış ve14-90 günlük erken mortalitede istatistiksel olarak önemli olmayan ancak artmış mortalite saptandı.110 SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support trial) çalışması  sistolik disfonksiyon, düşük kardiyak debi belirtisi, diüretiğe ve vazodilatöre rağmen nefes darlığı olan  1327 hastayı levosimendan veya dobutamine  randomize etti. Erken dönemde levosimendan ile olan mortalite de azalma 180 günlük takipte devam etmedi, ancak levosimendan daha sık atriyal fibrilasyona sebep olurken dobutamine oranla daha seyrek kötüleşen kalp yetersizliği bulguları ortaya çıktı.111

 Vazopressörler

 Santral organ hipoperfüzyonu belirgin olan belirgin hipotansiyonu olanlarda kullanılmalıdır. Vazopressörler periferal perfüzyonun azaltılması ve art yükün artmasına yol açarak kardiyak debiyi santral dolaşıma yönlendirir. Norepinefrin (NE) kuvvetli beta1 ve alfa1 reseptör antagonisti, ancak zayıf beta2 reseptör agonisti olarak belirgin vazokonstriktördür. NE kardiyojenik şokta tercih edilen vazokonstriktördür.10 SOAP II çalışmasında 1679 şoktaki hasta dopamine veya NE randomize edilmiş, istatistiksel olarak önemli çıkmamasına rağmen aritmik olayların artışı ile mortalite artışı dopamin de daha fazla olmuş.112 Bu çalışmanın kardiyojenik şokdaki 280  hastalık subgurup analizinde NE dopamine göre hayatta kalmayı artırmıştır. Fenilefrin seçici bir alfa1 resöptör agonistidir, potent direkt vazokonstriktör etkilidir. Fenilefrin, hipotansiyon kardiyak debide azalmaya bağlı değil de periferik vazodilatasyona bağlı ise tercih edilir. Daha önce bahsedildiği gibi dopamin de vazokonstriktör etkisi sebebi ile kullanıla bilir. Tüm bu ilaçlar son organ hipoperfüzyonu ve doku nekrozuna sebep olabilir.

 Diğer Farmakolojik Tedaviler

 

Digoksin. Digoksin hemodinamiyi, nabzı yükseltmeden veya kan basıncını düşürmeden hızlı şekilde düzelten ve kan basıncı, kalp debisi düşük hastalarda kullanılması düşünüle bilecek bir ilaçtır.113 Digoksin intravenöz bolus olarak 0.5 mg verile bilir. İntravenöz bolus sistemik vazokonstriktör etki yapabileceğinden  yavaş verilmelidir. İlk doz oral veya intravenöz olarak en az 12 saat sonra 0.25 mg olarak verilmelidir. Kalp yetersizliği belirti ve bulguları olan hastalarda diğer tedavilere ek olarak digoksin tedavisine serum konsantrasyonu 1 ng/mL altında olacak şekilde devam edilmelidir. İskemi, hipokalemi veya hipomagnezemi digital intoksikasyonu gelişme riskini terapetik dozlarda kullanılsa bile artıra bilir. Digoksin orta ciddi böbrek yetersizliği, devam eden iskemi, veya ileri derecede AV blok durumlarında kullanılmamalıdır.

Arginine Vazopresin Antagonistleri. Arginin vazopresin (AVP) diğer adı ile antidiüretik hormon, plazma osmolaritesinin önemli bir düzenleticisidir. Vazopresin seviyeleri akut ve kronik kalp yetersizliğinde uygunsuz olarak yüksektir ve kalp yetersizliğinin patofizyolojisinde bunun önemli bir rol oynadığı düşünülür.Özellikle kalp yetersizliğinde gelişen hiponatremide vazopressinin önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Akut kalp yetersizliğinde , sıvı yüklenmesi ve bilişsel bozukluk veya oluşma riski taşıyan ısrarcı hiponatremi olan hastalarda , kısa sürede sodyum düzeyini düzeltmek amacı ile AVP antagonistlerinin kullanılması düşünüle bilir. Mevcut AVP antagonistleri tolvaptan (oral selektif V2 reseptör antagonisti) ve  conivaptan (V1a/V2 reseptör antagonisti İV kullanım için) dır. Her iki ilaçta klinik olarak belirgin hipervolemik ve euvolemik hiponatremi tedavisi için onaylanmış olsa da kalp yetersizliğinde uzun dönemde faydası saptanmamış ve bu indikasyon için kullanım onayı almamıştır. The Efficency of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) akut kalp yetersizliği ile başvuran ejeksiyon fraksiyonu düşük  4000 den fazla hastayı içeren uluslararası bir çalışma idi. Akut kalp yetersizliği standart tedavisine tolvaptan eklendiğinde hastaneye yatış sırasında semptom ve belirtileri bir miktar azalttı ve böbrek fonksiyonu, nabız ve kan basıncını etkilemeden hasta vücut ağırlığını bir miktar azalttı ancak kronik taburculuk sonrası tolvaptan tedavisinde taburculuk sonrası hayatta kalım ve tekrarlayan hastaneye yatış hızında bir değişiklik saptanmadı.114,115 Son zamanlarda tamamlanan akut kalp yetersizliğinde kısa süreli tolvaptan kullanımını  plasebo ile karşılaştıran iki adet küçük çift kör çalışmada tolvaptan’ın klinik önemli faydası saptanmadı.116 Akut kalp yetersizliğinde standart tedaviye conivaptan eklenmesi belirti ve bulgularda ve vücut ağırlığında farklılık yaratmaksızın idrar atımını artırdı.117

 Diğer Farmakolojik Olmayan Tedaviler

 Ultraflitrasyon

Kalp yetersizliği ile yatan hastalarda sodyum ve su atılımını sağlayan hazırdaki yöntemlerden bir tanesi periferik ultraflitrasyondur. Ultraflitrasyonun teorikteki avantajı diüretiklerin yaptığı nörohumoral aktivasyonu yapmadan daha fazla ve güvenlir tuz uzaklaştırmasını sağlayan izotonik sıvının atılmasıdır.85 Ultraflitrasyonun potansiyel kısıtlılıkları geniş-kalın venöz giriş gereksinimi, sistemik antikoagilasyon ve cihaz kullanımına bağlı uzman hemşirelik hizmetinin gerekliliğidir. Teorik olarak çekici olmasına rağmen , akut kalp yetersizliğinde ultrafilitrasyon kullanımı halen netlik kazanmamıştır.

  The Ultrafiltration Versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Decompansated Heart Failure (UNLOAD) çalışması akut kalp yetersizliği olan 200 hastayı başvuru 24 saat içinde venövenöz ultrafiltrasyon veya standart tedavi gurubuna randomize etmiştir. Ultraflitrasyona alınan hastalarda 48 saatte daha iyi vücut kilo azalması olsa bile Dispne veya böbrek fonksiyonlarında daha iyi bir düzelme saptanmamıştır.119 İlginç olarak taburculuk sonrası 90 günde ultraflitrasyon ile istenmeyen olaylar azalmıştır, ancak istenmeyen olay sayısı düşüktür. Yakın zamanda yapılan çalışmalar kalp yetersizliğinde ultrafiltrasyonun optimal kullanımını araştırmıştır. Hemodinamik olarak yönlendirilen  yoğun medikal tedaviye rağmen dirençli konjesyon olan 63 hasta ile yapılan gözlemsel bir çalışmada, yavaş sürekli ultrafiltrasyon hemodinamiyi düzeltmiştir ancak renal replasman tedavisi ihtiyacı ve hastane içi ölüm sıklığı artmıştır.120 The Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompansated Heart Failure (CARRESS) çalışması akut kalp yetmezlik, kötüleşen böbrek fonksiyonları ve dirençli konjesyon olan 188 hastayı kademeli farmakolojik tedavi( araştırmacı tarafından belirlenen dozda 3-5 L/gün idrar hedefine ulaşılacak şekilde gerekirse eklenecek kademeli şekilde  IV vazodilatör artı IV vazodilatör veya inotroplar verilmesi) veya ultrafiltrason (200 mL/saate).60 Ultrafiltrasyon benzer kilo kaybına neden olmuş (yaklaşık 5.44 kg) ancak standart tedaviye oranla kreatinin seviyelerinde artmaya ve böbrek yetersizliği , kanama komplikasyonları ve IV katetere bağlı komplikasyonlara sebep olmuştur. CARRESS 60 günde birleşik ölüm ve tekrardan hastaneye yatış oranı %50 den fazla olan yüksek riskli bir popülasyonu incelemiştir. AVOID-HF çalışması (Aquapheresis Versus Intravenous Diuretics and Hospitalisations for Heart Failure) 810 hastalık bir tasarıma sahipken 244 hasta alındıktan sonra erken sonlandırıldı. Kuvveti azalmış olmasına rağmen ayarlanmış ultrafiltrasyon gurubunda ayarlanmış intravenöz diüretik tedavi gurubuna randomize edilenlere oranla, ilk kalp yetersizliği olayında ve kalp yetersizliği, kardiyovasküler olaylarda azalma tespit edilmiştir.121 Renal fonksiyonlarda farklılık yoktu, ancak ultrafiltrasyon gurubunda daha fazla istenmeyen olay vardı.

  Hipertonik salin. Hipertonik salin (HSS %3) solüsyonlarının yüksek doz furosemit ve tuz ve su kısıtlaması ile birlikte yapılması daha iyi diüretik ve klinik yanıt ile sonuçlanabilir. SMAC-HF çalışması tek kör strateji ile HSS (150 ml %3 lük normal salin [NS]) artı furosemide (250 mg günde iki kere IV bolus) ve 120 mmol Na/gün şeklinde tuz kısıtlaması karşıtı furosemide (250 mg günde iki kere IV bolus) ve 80 mmol Na/gün şeklinde tuz kısıtlaması ile akut kalp yetersizliği ile yatırılan 1771 hastayı tek kör strateji ile randomize etmiştir; her iki gurupta 1000 mL/gün sıvı almıştır.122 Taburculuk sonrası HSS gurubu 120 mmol Na/gün şeklinde tuz kısıtlaması ile diğer gurup 80 mmol Na/gün şeklinde tuz kısıtlaması ile devam etmiştir. HSS gurubunda hastanede kalış süresi daha kısa, taburculukta kreatinin klirensi daha yüksek, tekrarlayan hastaneye yatış daha az ve hayatta kalış süreleri daha fazlaydı. Hipotez sonrası geliştirilen data ilginçtir, ancak kör olmayan çalışma tasarımı ve potansiyel taburculuk sonrası kafa karıştırıcı tedavi çalışmayı sınırlamaktadır. Bu uygulamayı klinik pratik tedavilere eklemeden önce daha geniş, prospektif, kör çalışmalar gereklidir.

Yeni Tedaviler

Akut kalp yetersizliğinde yapılan yeni büyük çalışmalar etkinlik ve güvenlik açısından olumsuz sonlanmıştır. Bu sonuçlar için ilaç etkinliğinin az olması, hasta seçimi, tedavi zamanlaması ve son nokta uygunsuzluğu gibi potansiyel açıklamalar ileri sürülmüştür.123 Akut kalp yetersizliğinde pek çok farklı patofizyolojinin rol oynaması sebebi ile tek bir ilaç ile tüm hastalarda faydalı sonuç elde etme beklentisi gerçekçi gözükmemektedir. Akut kalp yetersizliği tedavisinde klinik faydası kanıtlanmış vazodilatör , yan etkisi olmadan miyokart performansını artıran ve böbrek fonksiyonunu koruyan ajanların bulunması gibi pek çok karşılanmamış tedavi seçeneklerine halen ihtiyaç vardır. Gelişme ve klinik araştırma aşamasında olan birkaç madde ilgi çekmektedir.

Vazodilatörler. Vazodilatör özelliği olan farklı yeni moleküller akut kalp yetersizliği tedavisi için geliştirilmektedir.91

  Seralaxin. İlk defa gebelerde keşfedilen relaksin kuvvetli sistemik ve renal vasküler etkileri olan, kardiyak prekondisyon, iskemi, inflamasyon, fibrozis ve apoptozis üzerine olumlu etkileri olan ana hormondur. Seralaxin (rekombinant insan relaxin-2) akut kalp yetersizliği hastalarında doz bulma pilot çalışmasında cesaretlendirici etkiler gösterdi.124 Faz III RELAX-AHF (Efficacy and Saftey of Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure)çalışması dispne, konjesyon, hafif orta böbrek yetersizliği ve kan basıncı 125 mm Hg üstü olan 1161 hastayı başvuru sonrası 16 saat içinde standart tedavi ile birlikte 48 saat boyunca seralaxin (30 mg/kg/dakika seralaxin veya plasebo guruplarına randomize etmiştir.125 Çalışma seralaxin’in görsel analog dispne ölçüm skalasının bazal ve 5 gün üzerinde ölçümlerinde eğri altında kalan alan da artış şeklinde dispne azalmasında fayda sağladığını, konjesyon belirtilerini, hastane içi kötüleşen böbrek fonksiyonlarını, hastanede yatış sürelerini ve hem kardiyovasküler hem de tüm sebeplerden ölümleri 180 günlük takipte azalttığını göstermiştir. Yedi seviyeli Likert skalası ile ölçüldüğünde ilk 24 saate dispne skorunu ve kalp yetersizliği ile hastaneye tekrar yatışları azaltmamıştır. Seralaxin tedavisi aynı zamanda son organ zedelenme veya hasar belirteçlerinde kalp, böbrek ve hepatik belirteçler olmak üzere düzelme sağlamıştır. 24 Seralaxin ile tedavi edilen hastalarda hipotansiyon ve diğer güvenlik ölçümlerinde ciddi yan etki saptanmamıştır. Mekanik çalışmalar serelaxin’in hemodinamik126 ve renal fonksiyon127 üzerine  faydalı etkilerini göstermiştir. RELAX-AHF umut verici sonuçları sonrasında RELAX-AHF-2 çalışması 6600 üstünde akut kalp yetersizliği ile başvuran hastayı çalışmaya alıp seralaxin’i placebo ile bağımsız kuvetli primer son noktalar olan 5 günde böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve 180 günlük mortalite açısından karşılaştırmıştır. Bu büyük çalışmada seralaxin primer son noktalar olan 180 günde kardiyovasküler mortalite ve 5 günde kötüleşen böbrek fonksiyonları yönünden plaseboya göre fayda sağlamamıştır.128 RELAX-AHF-2 data analizi ve daha önce yapılmış olan seralaxin çalışmaları katkı sağlamaya devam edecektir ancak şu an için akut kalp yetersizliğinde rutin seralaxin kullanımını destekleyen bulgu yoktur.

  Natriüretik Peptitler. Akut kalp yetersizliği tedavisinde birçok değişik natriüretik peptitin geliştirilmesine ve araştırılmasına devam edilmektedir, buna natürel olarak bulunanlar ve alternatif olarak eklenmiş ve şimerik tasarlanmış peptitler dahildir. Pro-ANP modifiye edilmiş şekli olan urodilantin böbrek distal tübülünde sentez edilip salınan ve sodyum ve su hemostazını NPR1 reseptörlerine bağlanıp intraselüler cGMP seviyelerini artırarak  düzenleyen 32 amino asitli bir hormondur. Ularitide, sentetik olarak üretilmiş bir ürodilantin dir, akut kalp yetersizliğinde yapılan iki çalışmada hemodinamik ve semptom azaltıcı fayda sağladığı gösterilmiştir.129 TRUE-AHF çalışmasında semptomatik akut kalp yetersizliği olan 2157 hasta 48 saat boyunca ularitide (15 ng/kg/dakika) veya palcebo verilmiştir. Ularitide  5 günlük primer son ortak nokta veya çalışma süresince kardiyovasküler mortalitede fayda sağlamamıştır. Ularitide ikincil son noktalarda fayda sağlamamış son organları korumadığı gibi, hipotansiyonu artırarak kreatinini artırmıştır.130

  Nörohumoral antagonistler.  Direkt renin inhibitörleri (DRI) renin anjiyotensin aldesteron sisteminde ilk enzim adımı bloke eder, nörohumoral sistemi bloke eder. Kalp yetersizliği patogenez ve komplikasyonlarında  renin anjiyotensin aldesteron sisteminin rolü düşünüldüğünde ve inhibisyonu ile hayat beklentisindeki uzama düşünüldüğünde bu sistemin dana fazla blokajının ek yaşam faydaları yapabileceği düşünüldü. Aliskiren piyasaya çıkan ilk oral DRI dır ve hipertansiyon tedavisinde onay almıştır. ASTRONAUT çalışması hemodinamik olarak stabil, ejeksiyon fraksiyonu %40 altında , natriüretik peptitleri yüksek ve sıvı yüklenme belirti ve bulgusu olan 1639 hastayı akut kalp yetersizliği ile başvuru sonrası 5 gün içinde aliskiren veya plaseboya randomize etmiştir.131 Aliskiren tedavisi  gurubunda ortalama 11.3 aylık takiplerde plaseboya oranla daha fazla hiperkalemi, hipotansiyon ve renal kötüleşme/ yetmezlik görülürken, 6 veya 12 aylık takiplerde kardiyovasküler ölüm veya tekrarlayan hastaneye yatışlarda farklılık görülmemiştir.

  Endotelin reseptör antagonistleri vasküler endoteliyal hücreler tarafından salgılanan en kuvvetli endojen vasokonstriktör olan ET-1 in etkisini bloke eder. Etkisini, ETA ve ETB denilen vasküler düz kas hücrelerinde bulunan, güçlü arteriel vazokonstriksüyon yapan resptörlere bağlanarak gösterir.Tezosentan selektif olmayan ETA-B antagonistidir, akut kalp yetersizliğinde hemodinamiyi düzelttiği gösterilmiştir. The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Study (VERITAS) çalışması 1400 üzerinde akut kalp yetersizliği ile başvuran hastayı inceleyen uluslararası bir çalışmadır. Standart tedaviye eklenen IV tezosentan, randomizasyon7 gün sonrası semptomları, kötüleşen kalp yetersizliğini ve mortaliteyi azaltmamıştır.132 Akut kalp yetersizliğinde nörohumoral antagonizmada diğer bir yaklaşım beta arrestin aracılı yolak sinyalizasyonunu artırarak inotropiyi artıran aynı zamanda G-protein anjiyotensin II- sinyal yolağını bloke eden anjiyotensin II tip I reseptör beta -arrestin- eğilimli ligant TRV027 kullanımı olmuştur. BLAST-AHF çalışması 48-96 saatlik TRV027 48-96 saat infizyonu ile plaseboyu karşılaştıran akut kalp yetersizliği ile başvuran 621 hastayı çalışmaya katan, doz ayarlama çalışmasıdır.133 TRV027 primer son noktalarda veya diğer noktalarda farklı dozlarında plaseboya göre fayda sağlamamıştır, önemli bir güvenlik sorunu yaşanmamıştır.

  Çözülür Guanilat Siklaz Aktivatörleri ve Simulatörleri. Cinaciguat yeni sınıf vazodilatörden ortaya çıkan ilk bileşimdir. Etki mekanizması organik nitratlara benzer (son ürün NO de benzer), düz adale hücrelerinde her iki sınıftaki ilaçlda çözünür guanilat siklaz formlarını (sGC) aktive ederek CGMP sentezine ve vazodilatasyona neden olurlar. Cinaciguatın akut kalp yetersizliğinde hemodinamiyi düzelttiği gösterilmiştir; ancak yüksek dozlarda ciddi hipotansiyon yapması sebebi ilk dönemlerde çalışmaların erken sonlandırılmasına sebep olmuştur.134 Vericiguat oral bir sGC uyarıcısıdır, kalp yetersizliği kötüleşen hastalarda 4 hafta içinde tedaviye başlanarak çalışma yapılmıştır. SOCRATES-Reduced çalışmasında 456 hastada vericiguat placeboya oranla log-çevrimli NT-proBNP konsantrasyonları üzerinde düzelme yapmamıştır, ancak bu sonuçlara doza bağlı bir etki olabileceği eleştirisi yapıldı.135

İnotropik ajanlar

  Kardiyak Miyozin Aktivatörleri. Miyokardiyal kontraktiliteyi artırmak için dizayn edilmiş yeni bir sınıf mekanik ajan olan miyozin aktivatörleri, güç-üreten kuvvet atımı (power stroke) başlangıcındaki  zayıf bağ  kuvvetli bağ geçiş oranını artırırlar. Mevcut inotroplardan farklı olarak bu ajanlar sistolik ejeksiyon süresini sol ventrikül basınç gelişim hızını değiştirmeden artırırlar, sonuçta hücre içi cAMP veya kalsiyumu artırmadan atım volüm ve kalp debisini artırırlar. Omecamtiv mecarlib insanlarda denenen bu sınıftaki ilk ajandır. Sağlıklı gönüllülerde ve ejeksiyon fraksiyonu düşük kronik kararlı kalp yetersizlik hastalarında omecamtiv mecarbil verilmesi doza bağlı sistolik ejeksiyon zamanını, fraksiyonel kısalmayı, atım volümünü, ejeksiyon fraksiyonunu artırdı ve farklı plazma konsantrasyonları iyi tolere edildi.136 Yine başka bir doz belirleme faz IIb çalışmasında akut kalp yetersizliği olan 606 akut kalp yetersizliği hastasında (ATOMIC-AHF) IV omecamtiv mecarbil birincil son noktası olan dispne azalmasını plaseboya oranla sağlayamamış, ancak iyi tolere edilmiş, sistolik ejeksiyon zamanını artırmış ve yüksek doz gurubunda dispneyi azaltmıştır.137

  İstaroxime. Yeni sınıf ilaçların prototipi olan, istaroxime miyozit üzerine etkilerini iki şekilde yapar: membrana bağlı Na+,K+-ATPase yolağından ve sarkoendoplazmik retikulum Ca2+-ATPase tip 2a (SERCA2a) üzerinden. Bu iki farklı mekanizma etkisi sonucunda sistol sırasında sitozolik kalsiyum birikimi artırarak pozitif inotropik etkiler, ve sitozolik kalsiyum diyastol sırasında hızlı şekilde sarkoplazmik retikuluma çökertilerek artırılmış lusinotropik etki. HORIZON-HF çalışması akut kalp yetersizliği ile başvuran, ejeksiyon fraksiyonu düşük 120 hastayı incelemiştir. Standart tedaviye istaroxime eklenmesi pulmoner köşe basıncını, kalp hızını düşürmüş ve sistolik kan basıncını artırmıştır. İnfizyon dozunun artırılması kardiyak indeksi artırmış ve diyastol sonu volümünü azaltmıştır. Nörohormonlarda, böbrek fonksiyonlarında veya troponin I düzeylerinde 6 saatlik kısa infüzyon sürelerinde değişiklik saptanmamıştır.138,139

  Renoprotektif ajanlar.Akut kalp yetersizliği şartlarında  akut böbrek zedelenmesini tedavi eden, renal fonksiyonu koruyan veya düzelten ajanlara gereksinim vardır. Adenozin A1 reseptör antagonistleri tubuloglomerüler geri alımı aktive etmeden renal kan akımını ve diürezi artırırlar.  Rolofylline kalp yetersizlikli hastalarda çalışma yapılmış yüksek seçici bir adenozin A1 reseptör antagonistidir. PROTECT-pilot çalışmasında olumlu veriler olsa da faz III PROTECT çalışmasında renal koruma dahil olmak üzere klinik fayda gösterilmemiş,140 ve plasebo ile karşılaştırıldığında daha fazla epilepsi nöbeti ve inme vakası görülmüştür. Bu çalışma sonuçları sonrası bu ajanlar hakkında akut kalp yetersizliğinde yeni çalışma yapılması beklenmemektedir.

 

 

KILAVUZLAR;

Hastaneye Yatan Hasta

 

Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Amerikan Hastane Derneği (ACC/AHA) 2009 yılında hastaneye yatan akut kalp yetmezlik hastaları için yeni önerilerde bulundu. Her ne kadar kalp yetersizliği tanısında, B-tip natriüretik peptit, N-terminal pro-B natriüretik peptit kullanımında, akut koroner sendrom tanısı, tetikleyici faktörlerin tanısı, destekleyici oksijen kullanımı, hipotansiyon ve hipoperfüzyon klinik bulgusu olan hastalarda intravenöz inotropik veya basınç artırıcı ajanların kullanımında, pulmoner arter kateterlerinin kullanımı ve intravenözden oral diüretik geçiminde sınıf I öneriler bulunsa bile, bu önerileri destekleyen kanıt düzeyleri ortak görüş veya standart kullanım önerileri (kanıt düzey seviyesi C şeklindedir) Daha kuvvetli sınıf I öneriler ( kanıt düzey seviyesi B) konjesyonu olan hastalarda diüretik kullanımı, taburculuk öncesi ACE/ARB ve betablokör başlanılması, taburculuk sonrası bakım sistemi üzerinedir.

  Yenilenen kılavuz acil kateterizasyon, revaskülarizasyon, vazodilatörlerin kullanılması (intravenöz nitrogliserin, nitropruside, nesiritide), girişimsel hemodinamik monitörizasyon ve ultrafiltrasyon için daha nitelikli öneri (sınıf IIa) verirken. Ciddi sol ventrikül disfonksiyonu olan, düşük kan basıncı ve kardiyak debi durumlarında inotropik ajan kullanılmasına (dopamin, dobutamin ve milrinon) daha düşük sesle (sınıf IIb) destek vermektedir. Tersine organ perfüzyonu azalması olmayanlarda inotropik ajan kullanılmasını ve girişimsel hemodinamik takibi kılavuz önermez (sınıf III indikasyon).

 

 

Referanslar;

 

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2016;133:e38–e60.
2. Ponikowski P, Anker SD, Al-Habib KF, et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide. ESC Heart Failure. 2014;1:4–25.
3. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, et al. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail. 2013;6:606–619.
4. Voigt J, Sasha John M, Taylor A, et al. A reevaluation of the costs of heart failure and its implications for allocation of health resources in the United States. Clin Cardiol. 2014;37:312–321.
5. Chen J, Normand SP, Wang Y, Krumholz HM. National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for medicare beneficiaries, 1998–2008. JAMA. 2011;306:1669 –1678.
6. Blecker S, Paul M, Taksler G, et al. Heart failure–associated hospitalizations in the United States. J Am Coll Cardiol. 2013;61:1259–1267.
7. SchaufelbergerM,SwedbergK,KösterM,etal.Decreasingone-yearmortalityandhospitaliza- tion rates for heart failure in Sweden: data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J. 2004;25:300–307.
8. Butler J, Gheorghiade M, Kelkar A, et al. In-hospital worsening heart failure. Eur J Heart Fail. 2015;17:1104–1113.
9. OkumuraN,JhundPS,GongJ,etal.ImportanceofClinicalworseningofheartfailuretreated in the outpatient setting: evidence from the Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF). Circulation. 2016;133:2254–2262.
10. PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2016ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.
11. Galvao M, Kalman J, Demarco T, et al. Gender differences in in-hospital management and outcomes in patients with decompensated heart failure: analysis from the Acute Decom- pensated Heart Failure National Registry (ADHERE). J Card Fail. 2006;12:100–107.
12. Yancy CW, Abraham WT, Albert NM, et al. Quality of care of and outcomes for African Americans hospitalized with heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure) registry. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1675–1684.
13. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observa- tions from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005;149:209–216.
14. Nieminen MS, Brutsaert D, Dickstein K, et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J. 2006;27:2725–2736.
15. Metra M, Mentz RJ, Hernandez AF, et al. Geographic Differences in Patients in a Global Acute Heart Failure Clinical Trial (from the ASCEND-HF Trial). Am J Cardiol.2016;117: 1771–1778
16. Zile MR, Bennett TD, St. John Sutton M, et al. Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure: pathophysiological insights obtained from continuous monitoring of intracardiac pressures. Circulation. 2008;118:1433–1441.
17. Dries DL, Ky B, Wu AHB, et al. Simultaneous assessment of unprocessed proBNP1-108 in addition to processed BNP32 improves identification of high-risk ambulatory patients with heart failure. Circ Heart Fail. 2010;3:220–227.
18. Solomon SD, Dobson J, Pocock S, et al. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2007;116:1482–1487. 19. Stevenson LW, Zile M, Bennett TD, et al. Chronic ambulatory intracardiac pressures and
19. future heart failure events. Circ Heart Fail. 2010;3:580–587.
20. Gheorghiade M, Follath F, Ponikowski P, et al. Assessing and grading congestion in acute heart failure: a scientific statement from the Acute Heart Failure Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine. Eur J Heart Fail. 2010;12:423–433.
21.  Januzzi JL, Filippatos G, Nieminen M, Gheorghiade M. Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section. Eur Heart J. 2012;33:2265–2271.
22. Kociol RD, Pang PS, Gheorghiade M, et al. Troponin elevation in heart failure prevalence, mechanisms, and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1071–1078.
23. Felker GM, Mentz RJ, Teerlink JR, et al. Serial high sensitivity cardiac troponin T measurement in acute heart failure: insights from the RELAX-AHF study. Eur J Heart Fail. 2015;17:1262–1270.
24. Metra M, Cotter G, Davison BA, et al. Effect of serelaxin on cardiac, renal, and hepatic biomarkers in the relaxin in acute heart failure (RELAX-AHF) development program: correlation with outcomes. J Am Coll Cardiol. 2013;61:196–206.
25. Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR, et al. High prevalence of renal dysfunction and its impact on outcome in 118,465 patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a report from the ADHERE database. J Card Fail. 2007;13:422–430.
26. Damman K, Testani JM. The kidney in heart failure: an update. Eur Heart J. 2015;36:1437–1444.
27. RoncoC,CicoiraM,McCulloughPA.Cardiorenalsyndrometype1:pathophysiologicalcrosstalk leading to combined heart and kidney dysfunction in the setting of acutely decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1031–1042.
28. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2009;53:589–596.
29. Metra M, Davison B, Bettari L, et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail. 2012;5:54–62.
30. Marti CN, Gheorghiade M, Kalogeropoulos AP, et al. Endothelial dysfunction, arterial stiffness, and heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1455–1469.
31. Fallick C, Sobotka PA, Dunlap ME. Sympathetically mediated changes in capacitance. Circ Heart Fail. 2011;4:669–675.
32. Milo-Cotter O, Cotter-Davison B, Lombardi C, et al. Neurohormonal activation in acute heart failure: results from VERITAS. Cardiology. 2011;119:96–105.
33. Bozkurt B, Mann DL, Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure. Heart Fail Rev. 2010;15:331–341.
34.  Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et al. Systolic blood pressure at admission, clini- cal characteristics, and outcomes in patients hospitalized with acute heart failure. JAMA. 2006;296:2217–2226.
35. Pang PS, Cleland JG, Teerlink JR, et al. A proposal to standardize dyspnoea measurement in clinical trials of acute heart failure syndromes: the need for a uniform approach. Eur Heart J. 2008;29:816–824.
36. Nohria A, Tsang SW, Fang JC, et al. Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict outcomes in patients admitted with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1797–1804.
37. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:161–167.
38. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al. Factors identified as precipitating hospital admissions for heart failure and clinical outcomes: findings from OPTIMIZE-HF. Arch Intern Med. 2008;168:847–854.
39.  Fonarow GC, Adams KF Jr, Abraham WT, et al. for the Adhere Scientific Advisory Committee. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis. JAMA. 2005;293:572–580.
     
40. Filippatos G, Rossi J, Lloyd-Jones DM, et al. Prognostic value of blood urea nitrogen in patients hospitalized with worsening heart failure: insights from the Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure (ACTIV in CHF) study. J Card Fail. 2007;13:360–364.
41. TestaniJM,CappolaTP,BrensingerCM,etal.Interactionbetweenloopdiuretic–associated mortality and blood urea nitrogen concentration in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2011;58:375–382.
42. Januzzi JL Jr, Sakhuja R, O’Donoghue M, et al. Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide testing for prediction of 1-year mortality in patients with dyspnea treated in the emergency department. Arch Intern Med. 2006;166:315–320.
43.  KociolRD,HortonJR,FonarowGC,etal.Admission,discharge,orchangeinB-typenatriuretic peptide and long-term outcomes: data from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) linked to Medicare claims. Circ Heart Fail. 2011;4:628–636.
44. West RL, Hernandez AF, O’Connor CM, et al. A review of dyspnea in acute heart failure syndromes. Am Heart J. 2010;160:209–214.
45. Park JH, Balmain S, Berry C, et al. Potentially detrimental cardiovascular effects of oxygen in patients with chronic left ventricular systolic dysfunction. Heart. 2010;96:533–538.
46. Sepehrvand N, Ezekowitz JA. Oxygen therapy in patients with acute heart failure: friend or foe? JACC Heart Fail. 2016;4:783–790.
47. Vital FM, Saconato H, Ladeira MT, et al. Non-invasive positive pressure ventilation (CPAP or bilevel NPPV) for cardiogenic pulmonary edema. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(3):CD005351.
48. Gray A, Goodacre S, Newby DE, et al. Noninvasive ventilation in acute cardiogenic pulmonary edema. N Engl J Med. 2008;359:142–151.
49. ADHERE Scientific Advisory Committee. Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) core module Q1 2006 final cumulative national benchmark report. Scios; 2006.
50. Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998;351:389–393.
51. Weintraub NL, Collins SP, Pang PS, et al. Acute heart failure syndromes: emergency department presentation, treatment, and disposition—current approaches and future aims. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2010;122:1975–1996.

52. Collins SP, Pang PS, Fonarow GC, et al. Is hospital admission for heart failure really necessary? The role of the emergency department and observation unit in preventinghospitalization and rehospitalization. J Am Coll Cardiol. 2013;61:121–126.
53. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of CardiologyFoundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147–e239.
54. Green EM, Givertz MM. Management of acute right ventricular failure in the intensive care unit. Curr Heart Fail Rep. 2012;9:228–235.
55. Aliti G, Rabelo ER, Clausell N, et al. Aggressive fluid and sodium restriction in acute decom- pensated heart failure: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2013;173:1058–1064.
56. Prins KW, Neill JM, Tyler JO, et al. Effects of beta-blocker withdrawal in acute decompensated heart failure: a systematic review and meta-analysis. JACC Heart Fail. 2015;3:647–653.
57. Testani JM, Chen J, McCauley BD, et al. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation. 2010;122:265–272.
58. Dupont M, Mullens W, Finucan M, et al. Determinants of dynamic changes in serum creatinine in acute decompensated heart failure: the importance of blood pressure reduction during treatment. Eur J Heart Fail. 2013;15:433–440.
59. Testani JM, Brisco MA, Turner JM, et al. Loop diuretic efficiency: a metric of diuretic responsiveness with prognostic importance in acute decompensated heart failure. Circ Heart Fail. 2014;7:261–270.
60. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med. 2012;367:2296–2304.
61. Davison BA, Metra M, Cotter G, et al. Worsening heart failure following admission for acute heart failure: a pooled analysis of the PROTECT and RELAX-AHF studies. JACC Heart Fail. 2015;3:395–403.
62. Packer M, O’Connor C, McMurray JJ, et al; on behalf of the TRUE-AHF Investigators. Effect of  Ularitide on Cardiovascular Mortality in Acute Heart Failure. N Engl J Med. 2017;376:1956–1964.
63. Teerlink JR, Voors AA, Ponikowski P, et al. Serelaxin in addition to standard therapy in acute heart failure: rationale and design of the RELAX-AHF-2 study. Eur J Heart Fail. 2017;19:800–809.
64. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al. Association between performance measures and clinical outcomes for patients hospitalized with heart failure. JAMA. 2007;297:61–70.
65. Ambrosy AP, Pang PS, Khan S, et al. Clinical course and predictive value of congestion during hospitalization in patients admitted for worsening signs and symptoms of heart failure with reduced ejection fraction: findings from the EVEREST trial. Eur Heart J. 2013;34:835–843.
66. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147–e239.
67. Gheorghiade M, Vaduganathan M, Fonarow GC, Bonow RO. Rehospitalization for heart failure: problems and perspectives. J Am Coll Cardiol. 2013;61:391–403.
68. Van Walraven C, Bennett C, Jennings A, et al. Proportion of hospital readmissions deemed avoidable: a systematic review. CMAJ. 2011;183:E391–E402.
69. Hansen LO, Young RS, Hinami K, et al. Interventions to reduce 30-day rehospitalization: a systematic review. Ann Intern Med. 2011;155:520–528.
70. Hernandez AF, Greiner MA, Fonarow GC, et al. Relationship between early physician follow-up and 30-day readmission among Medicare beneficiaries hospitalized for heart failure. JAMA. 2010;303:1716 –1722.
71. Alexander P, Alkhawam L, Curry J, et al. Lack of evidence for intravenous vasodilators in ED patients with acute heart failure: a systematic review. Am J Emerg Med. 2015;33:133–141.
72. Mebazaa A, Parissis J, Porcher R, et al. Short-term survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the global ALARM-HF registry using propensity scoring methods. Intensive Care Med. 2011;37:290–301.
73. Bikdeli B, Strait KM, Dharmarajan K, et al. Intravenous fluids in acute decompensated heart failure. JACC Heart Fail. 2015;3:127–133.
74. Blair JE, Khan S, Konstam MA, et al. Weight changes after hospitalization for worsening heart failure and subsequent re-hospitalization and mortality in the EVEREST trial. Eur Heart J. 2009;30:1666–1673.
75. Binanay C, Califf RM, Hasselblad V, et al. Evaluation study of congestive heart failure and pulmonary artery catheterization effectiveness: the ESCAPE trial. JAMA. 2005;294: 1625–1633.
76. Collins S, Storrow AB, Albert NM, et al. Early management of patients with acute heart failure: state of the art and future directions. A consensus document from the Society for Academic Emergency Medicine/Heart Failure Society of America Acute Heart Failure Working Group. J Card Fail. 2015;21:27–43.
77. Miro O, Levy PD, Mockel M, et al. Disposition of emergency department patients diagnosed with acute heart failure: an international emergency medicine perspective. Eur J Emerg Med. 2017;24:2–12.
78. Bueno H, Ross JS, Wang Y, et al. Trends in length of stay and short-term outcomes among Medicare patients hospitalized for heart failure, 1993-2006. JAMA. 2010;303:2141–2147.
79. Heidenreich PA, Sahay A, Kapoor JR, et al. Divergent trends in survival and readmission following a hospitalization for heart failure in the Veterans Affairs health care system, 2002 to 2006. J Am Coll Cardiol. 2010;56:362–368.
80. O’Connor CM, Miller AB, Blair JE, et al. Causes of death and rehospitalization in patients hospitalized with worsening heart failure and reduced left ventricular ejection fraction: results from Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) program. Am Heart J. 2010;159:841–849 e1.
81. Allen LA, Tomic KES, Smith DM, et al. Rates and predictors of 30-day readmission among commercially insured and Medicaid-enrolled patients hospitalized with systolic heart failure: clinical perspective. Circ Heart Fail. 2012;5:672–679.
82. Jencks SF, Williams MV, Coleman EA. Rehospitalizations among patients in the Medicare fee-for-service program. N Engl J Med. 2009;360:1418–1428.
83. Bradley EH, Curry L, Horwitz LI, et al. Contemporary evidence about hospital strategies for reducing 30-day readmissions: a national study. J Am Coll Cardiol. 2012;60:607–614.
84. Bergethon KE, Ju C, DeVore AD, et al. Trends in 30-day readmission rates for patients hospitalized with heart failure: findings from the Get with the Guidelines-Heart Failure Registry. Circ Heart Fail. 2016;9(6).
85. Felker GM, Mentz RJ. Diuretics and ultrafiltration in acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;59:2145–2153.
86. De Denus S, Rouleau JL, Mann DL, et al. A pharmacogenetic investigation of intravenous furosemide in decompensated heart failure: a meta-analysis of three clinical trials. Phar- macogenomics J. 2016;17:192. doi:10.1038/tpj.2016.4.
87. Mecklai A, Subacius H, Konstam MA, et al. In-hospital diuretic agent use and post-discharge clinical outcomes in patients hospitalized for worsening heart failure: insights from the EVEREST Trial. JACC Heart Fail. 2016;4:580–588.
88. Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2011;364:797–805.
89. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1527–1534.
90. Bansal S, Lindenfeld J, Schrier RW. Sodium retention in heart failure and cirrhosis. Circ Heart Fail. 2009;2:370–376.
91. Singh A, Laribi S, Teerlink JR, Mebazaa A. Agents with vasodilator properties in acute heart failure. Eur Heart J. 2016;doi:10.1093/eurheartj/ehv755.
92.  Ho EC, Parker JD, Austin PC, et al. Impact of nitrate use on survival in acute heart failure: a propensity-matched analysis. J Am Heart Assoc. 2016;5.
93. National Clinical Guideline Centre. Acute heart failure: diagnosing and managing acute heart failure in adults. NICE Clinical Guideline 187: methods, evidence and recommendations. National Institute for Health and Care Excellence; 2014.
94. Sharon A, Shpirer I, Kaluski E, et al. High-dose intravenous isosorbide-dinitrate is safer and better than Bi-PAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary edema. J Am Coll Cardiol. 2000;36:832–837.
95. VMAC Investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:1531–1540.
96. Elkayam U, Akhter MW, Singh H, et al. Comparison of effects on left ventricular filling pressure of intravenous nesiritide and high-dose nitroglycerin in patients with decompensated heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:237–240.
97. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, et al. Sodium nitroprusside for advanced low-output heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008;52:200–207.
98.  O’Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2011;365:32–43.
99. . Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, et al. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA. 2013;310:2533–2543.
100. Hasenfuss G, Teerlink JR. Cardiac inotropes: current agents and future directions. Eur Heart J. 2011;32:1838–1845.
101. Felker GM, Benza RL, Chandler AB, et al. Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:997–1003.
102. Partovian C, Gleim SR, Mody PS, et al. Hospital patterns of use of positive inotropic agents in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1402–1409.
103.  Coletta AP, Cleland JG, Freemantle N, Clark AL. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy. Eur J Heart Fail. 2004;6:673–676.
104. Follath F, Cleland JG, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360:196–202.
105.  Adamopoulos S, Parissis JT, Iliodromitis EK, et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure. Am J Cardiol. 2006;98:102–106.
106. Giamouzis G, Butler J, Starling RC, et al. Impact of dopamine infusion on renal function in hospitalized heart failure patients: results of the Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure (DAD-HF) Trial. J Card Fail. 2010;16:922–930.
107. Triposkiadis FK, Butler J, Karayannis G, et al. Efficacy and safety of high dose versus low dose furosemide with or without dopamine infusion: the Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure II (DAD-HF II) trial. Int J Cardiol. 2014;172:115–121.
108. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:1541–1547.
109. Orstavik O, Ata SH, Riise J, et al. Inhibition of phosphodiesterase-3 by levosimendan is sufficient to account for its inotropic effect in failing human heart. Br J Pharmacol. 2014;171:5169–5181.
110. Packer M, Colucci WS, Fisher L, et al. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure. JACC Heart Fail. 2013;1:103–111.
111. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE randomized trial. JAMA. 2007;297:1883–1891.
112. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in  the treatment of shock. N Engl J Med. 2010;362:779–789.
113. Gheorghiade M, Braunwald E. Reconsidering the role for digoxin in the management of acute heart failure syndromes. JAMA. 2009;302:2146–2147.
114. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC Jr, et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST clinical status trials. JAMA. 2007;297:1332–1343.
115. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST outcome trial. JAMA. 2007;297:1319–1331.
116. Felker GM, Mentz RJ, Cole R, et al. Efficacy and safety of tolvaptan in patients hospitalized with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1399–1416.
117. Goldsmith SR, Elkayam U, Haught WH, et al. Efficacy and safety of the vasopressin V1A/ V2-receptor antagonist conivaptan in acute decompensated heart failure: a dose-ranging pilot study. J Card Fail. 2008;14:641–647.
118. Peacock WF, Chandra A, Char D, et al. Clevidipine in acute heart failure: results of the A Study of Blood Pressure Control in Acute Heart Failure-A Pilot Study (PRONTO). Am Heart J. 2014;167:529–536.
119. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT, et al. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675–683.
120. Patarroyo M, Wehbe E, Hanna M, et al. Cardiorenal outcomes after slow continuous ultrafiltra- tion therapy in refractory patients with advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1906–1912.
121. Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, et al. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure. JACC Heart Fail. 2016;4:95–105.
122. Paterna S, Fasullo S, Parrinello G, et al. Short-term effects of hypertonic saline solution in acute heart failure and long-term effects of a moderate sodium restriction in patients with compensated heart failure with New York Heart Association Class III (Class C) (SMAC-HF Study). Am J Med Sci. 2011;342:27–37.
123. Felker GM, Pang PS, Adams KF, et al. Clinical trials of pharmacological therapies in acute heart failure syndromes: lessons learned and directions forward. Circ Heart Fail. 2010;3:314–325.
124. Teerlink JR, Metra M, Felker GM, et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet. 2009;373:1429–1439.
125. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:29–39.
126. Ponikowski P, Mitrovic V, Ruda M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study to assess haemodynamic effects of serelaxin in patients with acute heart  failure. Eur Heart J. 2014;35:431–441.
127. Voors AA, Dahlke M, Meyer S, et al. Renal hemodynamic effects of serelaxin in patients with chronic heart failure: a randomized, placebo-controlled study. Circ Heart Fail. 2014;7:994–1002.
128. Teerlink JR, Metra M. RELAX-AHF-2: a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled phase III study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of serelaxin when added to standard therapy in acute heart failure patients. In Late Breaking Clinical Trials. Paris: Heart Failure Association of the European Society of Cardiology; 2017.
129. Anker SD, Ponikowski P, Mitrovic V, et al. Ularitide for the treatment of acute decompensated heart failure: from preclinical to clinical studies. Eur Heart J. 2015;36:715–723.
130. Packer M, O’Connor C, McMurray JJ, et al. Effect of ularitide on cardiovascular mortality in acute heart failure. N Engl J Med. 2017;376:1956–1964.
131. Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA. 2013;309:1125–1135.
132. McMurray JJ, Teerlink JR, Cotter G, et al. Effects of tezosentan on symptoms and clinical outcomes in patients with acute heart failure: the VERITAS randomized controlled trials. JAMA. 2007;298:2009–2019.
133. Felker GM, Butler J, Collins SP, et al. Heart failure therapeutics on the basis of a biased ligand of the angiotensin-2 type 1 receptor: rationale and design of the BLAST-AHF study (Biased Ligand of the Angiotensin Receptor Study in Acute Heart Failure). JACC Heart Fail. 2015;3:193 –201.
134. Erdmann E, Semigran MJ, Nieminen MS, et al. Cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator, unloads the heart but also causes hypotension in acute decompensated heart failure. Eur Heart J. 2013;34:57–67.
135. Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al. Effect of vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction: the SOCRATES-REDUCED randomized trial. JAMA. 2015;314: 2251–2262.
136. Liu LC, Dorhout B, van der Meer P, et al. Omecamtiv mecarbil: a new cardiac myosin activator for the treatment of heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25:117–127.
137. Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJ, et al. Acute Treatment with Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure: the ATOMIC-AHF Study. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1444–1455.
138. Gheorghiade M, Blair JE, Filippatos GS, et al. Hemodynamic, echocardiographic, and neurohormonal effects of istaroxime, a novel intravenous inotropic and lusitropic agent: a randomized controlled trial in patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2276–2285.
139. Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, et al. Effects of istaroxime on diastolic stiffness in acute heart failure syndromes: results from the Hemodynamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a Randomized Controlled Trial in Patients Hospitalized with Heart Failure (HORIZON-HF) trial. Am Heart J. 2009;157:1035–1041.
140. Massie BM, O’Connor CM, Metra M, et al. Rolofylline, an adenosine A1-receptor antagonist, in acute heart failure. N Engl J Med. 2010;363:1419–1428.