Kalp Adalesi Kasılma ve Gevşeme Mekanizmaları

 

Ventrikül ağırlık ve volümünün yaklaşık % 75 ini kardiyomiyozitler (miyozit) oluşturur. Miyozitin % 50 sini miyofibriller yaklaşık % 30’unu ise mitokondri oluşturur. Miyofibrili tel, paketleyip bir arada tutan plastiği kollajen bağ dokusu olarak düşünürsek, ventrikülde bu şekilde paketlenmiş miyofibrilleri kabloya benzete biliriz. Bu kabloya benzer paketler miyofiber denir.

 

Ventriküler miyositler kabaca tuğla şeklinde ve tipik olarak yaklaşık 150x20x12 mm hacmindedir. Miyositler uç noktalarında özgül bağlantı yerleri sayesinde hem elektriksel hem de mekanik olarak eşleşerek birlikte çalışırlar. Atriyal miyositler daha ufak ve iğ şeklindedir ( < 10 mm diyametre, < 100 mm uzunluk).

 

Miyositler komplex hücre membranı ve sarcolema ile kaplıdır, içlerinde çubuk benzeri kontraktil element içeren miyofibril demetleri içerir. Sarkolema komşu hücrelerin içine sızarak transverse tübüler (T tübül) ağ oluşturarak, ekstra sellüler boşluğu hücreleri birleştiren tek bir hücreymiş gibi bağlatan bir hale getirir. Ventriküler miyositin gentik materyal içeren çift nükleusu vardır. Bazı hücreler bir bazıları 3, 4 nükleus içerir. Sıra halindeki mitokondriler miyofibriller arasına ve sarkolema altına yerleşmiştir.

 

Mitokondri fonksiyonu temelde adenozin trifosfat (ATP) formunda enerji üretimidir. Bu enerji kardiyak kontraktil fonksiyon ve bununla ilgili ion gradientleri için gereklidir. Sarkoplazmik retikulum (SR) kontraksiyon sırasında kapalı açık şalter görevi gören kalsiyum (Ca+2) dögüsünü sağlayanan özgül endoplazmik retikulumdur. Elektriksel aktivite T tübüllere ulaştığında voltaj- kapılı Ca+2 kanalları açılır ve relatif olarak az miktarda Ca+2 içeri girer. Bu SR dan birbirine nerdeyse yapışık Ca+2 salınım kanallarından daha fazla kalsiyum salınımını sağlar. Bu Ca+2 miyokart kontraksiyonunu sağlarken Ca+2 SR içinde çökertilip alınması ve hücre dışına atılması relaksasyonu sağlayacaktır.Anatomik olarak SR miyosit içinde bağlantılı bir ağ sitemi şeklinde yayılan bir lipit membran sistemidir. Ca+2 salınım kanalları (veya ryanodine reseptörleri [RyRs]) SR un içinde T tubular Ca+2  kanallarına çok yakın konumda bulunurlar. Bu yapıya terminal cisterna veya junctional sarcoplasmic retikulum (jSR) denir. SR ikinci bölümü uzun, serbest veya ağ sistemi sarkoplasmik retikulumun miyofibrilleri saran uzun dallarının görevi içeri Ca+2 çekerek relaksasyonu sağlamaktır. Bu Ca+2  içeri alınması ATP-kullanan Ca+2  pompası  SERCA (sarcoendoplasmik retikulum Ca+2 -adenozin trifosfat veya SR Ca-ATPase ) tarafından yapılır. SR içine alınan Ca+2  yüksek konsantrasyonda kalsequestrin gibi proteinlere bağlanarak bir sonraki depolarizasyonda salınmak üzere saklanır. SR, nükleus, mitokondri gibi organeller dışındaki kısım sitoplasm veya sarkoplazm diye nitelendirilir. Sitoplasmda çokça miyoflamenleri içerir. Kontraksiyon ve relaksasyonda artan ve azalan Ca+2 sitoplazma sıvısında olur.

 

Mitokondrial morfoloji ve fonksiyon

 

Tipik bir miyosit yaklaşık 8000 adet mitokondri içerir, uzun aksı 1-2 mm ve kısa aksı 300-500 nm civarındadır. Mitokondri iç (IMM) ve dış (OMM) olmak üzere iki membran içerir. İç membran katlanarak krista denilen  yapı oluşturarak ufak bir volümde geniş yüzey alanı oluşturur. IMM respiratuar zincirde yer alan F0-F1 ATP sentaz gibi sitokrom komplekslerini içerir.  IMM içindeki boşluk mitokondrial matriks ismini alır. Bu matriks içinde trikarboksilik asit gibi enzimler ve diğer önemli metabolik elemanlar bulunur. Sitokromlar vasıtası ile matrix  dışına proton pompalama yöntemi ile sitozole göre oldukça yüksek negatif voltaj elde edilir (ym= -180 mV).   Matrix dışına proton pompalanması trans-IMM [H+] gradienti ile birlikte çok ciddi ym voltaj farkı ile ortaya çıkan elektromekanik gradient protonların matrixe girmesine sebep olur. Bu yokuş aşağı proton akımının yarattığı enerjiden F0-F1 ATP sentaz ATP yapar.  Adenin nüklear transporter ile mitokondrial ATP sitozolik ADP ile değiştirilir. Enerji üretimi ve ihtiyacı kasılma gevşeme işleminde ortaya çıkan [Ca+2] birikimine göre ayarlanır. Bu dengelemede Na/Ca exchanger (NCLX) görev alır. Biriken  Ca+2 hücre dışına atılır, ancak bu durumda hücre içinde Na birikir. Na/H exchanger da bunu dengeleyecektir.

Fazla Ca birikimi sorun yaratacaktır çünkü F0-F1 ATP sentaz ATP yapmak yerine Na ve Ca boşaltmak için kullanılacaktır. Mitokondri kısa süre için olan Ca artışlarını içine depolayarak hücreyi koruyacaktır, ancak uzun süreli Ca birikimleri olumsuz etkiler yapacaktır. Birincisi  daha önce söylediğim gibi Ca uptake sistemi ym azaltacak ve buna bağlı ATP üretimi azalarak enerji stressinden düzelme süreci gecikecektir. Mitokondrial ve sellüler kalsiyum artışı ileri miktarlarda olur ise mitokondrial membran tamamen içindeki materyali dışarı boşaltacak ym sıfırlanacak ve bu mitokondri ölümüne neden olacaktır. İleri dönemde buna bğımlı olan hücre ölümünede sebep olabilir. Mitokondri reaktif oksijen ürünleri ve proapoproteik maddeler salarak hücre ölümüne sebep olabilir. Yine mitokondrial otofaji veya mitofajy yolu ile zedelenmiş mitokondri ortadan kalka bilir. Bu süreç oksitatif stress ve apoptotik proteazlar tarafından bozulur ise mitofaji gerçekleşmez ve hücre ölümü olur.

 

İki tane temel kontraktil motor protein vardır. Kalın filamentde myosin ve ince filamentde aktin. Kasılma siklüsü ince filamanda ki düzenleyici Troponin C proteinine Ca+2 bağlanması ve Troponin kompleksinin inhibe edici etkisi kaldırılması ile başlar. İnce aktin proteinleri sarkomerin iki ucuna Z-çizgileri (Z Almancada Zuckung “kasılma”) ile bağlantılıdır. Bu flamentler boyunca tekrarlanan kontraktil üniteyi meydana getirir. Sarkomer her iki ucunda Z çigisi ile sınırlı kalın miyozin filamentini kafes gibi içine alır ancak kalın filamentler Z çizgisine ulaşmazlar.

 

Kontraksiyon sırasında miyozin başları aktini yakalar ve aktin flamanlarını sarkomerin merkezine doğru çeker. Kalın ve ince filamanlar birbiri üzerinde kayarak sarkomeri ve dolayısı ile hücre uzunluğunu aslında aktin ve miyozinin boyutunu değiştirmeden kısaltır. Ca+2 gelişi ile miyozinin aktin flamanlarını yakalaması “cross-bridge cycling” ismini alır.

 

Titin ve Uzunluk sensörü

 

Titin dev bir moleküldür. Bugüne kadar tarif edilmiş en büyük moleküllerden biridir. Sıra dışı uzunlukta, elastik ve incedir. Titin Z çizgisinden kalın filamentin içine M çizgisine ulaşarak kalın filamentin Z çizgisi ile bağlantısını kurar. Titinin genişleyip esnemeyen çapa ve  sarkomer uzayınca genişleyip gerilen elastik segment olarak iki kısımdan oluşur.Titin öncelikle miyozin veya kalın flamanları Z- çizgisine bağlayarak sarkomer yapısını stabilize eder. İkinci olarak gerilip gevşerken elastikiyeti ile kalp ve iskelet kası stress-strain ilişkisine katkıda bulunur. Sarkomer boyu kısa olduğunda elastik bölüm kendi üstüne kıvrılarak yay gibi geri kavuşturma  veya içeri çekme gücü uygulayarak  sarkomerin uzamasına katkı ile erken diyastolik doluma yardım eder. Üçüncü olarak kalp adelesinde diyastol sırasında sarkomerin uzaması titinin üstüne katlanmış olan yay gibi parçasının açılmasına ve gerilmesine sebep olur. Bu gerilen moleküler yay hem sarkomerin diyastol sonunda gereğinden fazla gevşemesini sınırlar hem de sistol sırasında gerilen yay geri dönerken sarkomerin kısalmasına yardım ederek sistole fayda sağlar. Dördüncü olarak titin mekanik gerilimi hormonal yanıta dönüştürebilir. Hacim yüklenmesine bağlı diyastolik gerilim sürekli yüksek seyreder ise titinin sonunda Z- noktasına bağlı olduğu noktadaki  titin bağımlı sinyal proteini LIM (MLP) aktive olur. MLP gerilim sensörü şeklinde hareket ederek volüm yüküne bağlı miyozit büyümesine sebep olarak yeniden yapılanmaya sonucunda da dilate kardiyomiyopati gelişmesine sebep olabilir .

Musküler kasılmanın moleküler temelleri

 

Çapraz-köprü döngüsü denilen kasılmadaki proteinleri kuvvetli veya zayıf bağlantı düzeyinde olabilir. Diyastol sırasında normalde miyozin başına ATP bağlıdır. ATP ADP+ inorganik fosfata (Pi) hidrolize olur, bu safhada ADP-Pi tam serbestleşmemiş, ATP tamamen harcanmamıştır. Çapraz köprüler aktine bağlanmaya hazırlanırken , bu etkileşim Ca+2 gelip Troponin C ye bağlanması ile Troponin-tropomiyosin kompleksinin aktin filamentine yönlenmesi ile olur. Bu sırada miyozinde depo edilen enerji miyozin- ADP-Pi kullanılarak miyozin başı ile aktin kuvvetli bağlantı düzeyindeyken miyozin başı döner “Power Stroke” denilen hareket Pi salınımı ile olur. Enerji harcayarak power stroke hareketi yapan çapraz bağ kuvvetli bağlantı veya rigor state denilen durumda kalır. Tekrar ATP miyozine bağlanıp çapraz bağın açılmasına hafif bağlandı durumuna geçene kadar (ATP hidrolizi ile) rigor state de kalacaktır. Kalsiyum ve ATP miktarları yeterli düzeylerde olduğu sürece miyozin- ADP-Pi bağlantısı aktin molekülüne bağlanacak, kalsiyum düşüp troponin C den ayrıldığı sürede zayıf bağlantı hakim olacak relaksasyon yani diyastol durumu olacaktır.İskemi gibi hücre içi ATP’nin düşük olduğu durumlarda ATP rigor bağlantısını yani kuvvetli bağları çözme etkisini yapamayacaktır (Rigor mortis).

 

Aktin ve Troponin kompleksi

 

Kalsiyumun anahtarı açması ile troponin, tropomiyozin ve aktin kompleksi arasındaki bir seri etkileşim çapraz-köprü döngüsünü başlatır. İnce flamanlar iki helikal birbirine geçmiş aktin filamenti  ve bu iki filamen arası olukta yedi aktin monomerini çevreleyen uzun tropomiyozin molekülünden oluşur. Ayrıca 38,5 nm uzunluğunda bir yapı oluşturan her 7. Aktin molekülü hizasında üç-protein regüle edici troponin kompleksi;  Troponin C (Ca+2 bağlayan), I (İnhibe) ve T (tropomiozin bağlayan) bulunur. Kalsiyum miktarları düşükken tropomiyozinin pozisyonu miyozin başının etin şekilde aktin ile etkileşmesini engeller. Sonucunda çapraz bağlar bloke zayıf bağlantı hali hakimdir. Kalsiyumun troponin C ile bağlanması, troponin C nin troponin I ile daha kuvetli bağlanmasına sebep olur. Bu etkileşim tropomiyozinin filamentin oluğunda daha derinlere girmesine ve miyozin ile aktinin bağlanmasına izin vermesine sebep olur. Böylece çapraz-köprü döngüsü başlamış olur. Kuvvetli çapraz köprü kuruldukça tropomiyozin aktin oluğunda daha derine girerek aktin-miyozin bağlantılarının komşu hücrelerde de aktive olmasını sağlar. 

 

 

Miyozin Yapısı ve Fonksiyonu

 

Miyozin ağır zincir molekülünün her birinin son kısmında myosin başı yer alır. Miyozin moleküllerinin diğer uçları birbirine dolanmış koil şeklinde kalın filaminin büyük kısmını oluşturur. Kısa bir boyun kısmı ile miyosin başı ileri doğru çıkıntı yapar. Rayment modeline göre başın taban kısmı veya boyun bölgesi “power stroke” sırasında şeklini değiştirecektir. Her başta bir ATP bağlama cebi ve bu cebin tabanından uzanan aktin-bağlama yüzü olan bir yarık vardır. Adelede mekanik bir yüklenme yok ise power stroke sırasında Miyozin başı esneyerek aktin filamentini yaklaşı 10 nm hareket ettirir. Cepten ADP salınıp ATP bağlanınca çapraz bağlar açılır ve ince ve kalın flamanlar eski dik yerleşimlerine geri dönerler. İzometrik kontraksiyon sırasında çapraz bağlar döner ancak aktin filamentini hareket ettiremezler ve gergin kuvvetli çapraz bağ köprüleri kuvvet içerirler. Kısalma (ejeksiyon) sürecinde ise power stroke sırasında aktin filamentleri hareket ederek sarkomer uzunluğu ve ventrikül volümü azalır. Miyozin başı kalın filamentden organize bir şekilde altı ayrı yönde dışarı uzanarak kalın flamanı çevreleyen altı ayrı aktin flamanı ile etkileşime girer. Myozin molekülleri aynı zamanda M-çizgisi her iki yanında ters longitünal yönde oriante olarak her yönden Z-çizgisi merkeze doğru çekilir. Bu çapraz bağlar kuvvetli bağ veya rigor bağında iken M-çizgisinden Z-çizgisine doğru oklar meydana getirir. Her çapraz bağ siklusu bir molekül ATP yakar ve bu miyozin ATPase aktivitesi çarpan kalpte en önemli ATP harcanma sebebidir. Kalp kuvvetli şekilde aktive olduğunda ATP harcamasıda artar. Kardiyak miyositlerin alfa ve beta olarak benzer moleküler ağırlık içeren ancak farklı çapraz köprü ve ATP ase kullanımı yapan iki izoformu mevcuttur. Beta-miyozin ağır zincir izoformu yetişkinlerde baskın olarak hakim olan ATP ase hızı daha yavaş olan izoformdur. Farelerde alfa- miyozin hakimdir ancak kronik stres ve kalp yetersizliğinde betaya dönüşür.  Her miyozin molekül boynu iki adet hafif zincir içerir. Esas miyozin hafif zincir (MLC-1) başa daha yakındır ve kontraktil süreci aktin ile iletişime girerek sınırlar.Düzenleyici miyozin hafif zinciri (MLC-2) ise potansiel olarak fosforilasyon bölgesidir ve çapraz- köprü siklüsünü başlatıyor olabilir. İskelet kası adalesinde troponin miyozin kompleksi yoktur kasılma troponin C yerine kalsiyum bağımlı miyozin hafif zincir kinaz  ile aktive olur. A bandındaki miyozin moleküllerini çaprazlayan Miyozin bağlayan protein C potansiyel olarak miyozin proteinlerini bağlayıp miyozin başını sitabilize eder. Miyozin, miyozin bağlayan protein C ve diğer bazı miyoflament proteinlerindeki defektler genetik olarak ailevi hipertrofik kardiyomiyopti ile ilişkilidir.

 

Kalsiyumun Çapraz-Köprü Döngüsünde Kademeli Etkisi

 

[Ca+2]i fonksiyonu olarak miyoflamanların tümden veya hiçbirinin aktive olmaması şeklinde değil kademeli aktive olduğunu görürüz. Temel fizyolojik mekanizma [Ca+2]i artması ve tepe değerine ulaşınca miyoflamanın kasılmasıdır. [Ca+2]i  ne kadar yüksek olur ise troponinin kalsiyum bağlama bölümleri o kadar fazla sature olacak ve daha fazla çapraz-köprü oluşmasına imkan sağlanacaktır. Paralel çaraz köprüler ne kadar fazla çalışır ise miyosit daha fazla güç uygulayacaktır. Bu işlemde belirgin bir uyum mevcuttur çünkü en yakın komşu etkisi ile yandaki molekül diğerini etkiliyecektir. Troponin C ye bir Ca+2 bağlandığında lokal çapraz bağ oluşacak ve hem Ca+2 bağlanması  ve çapraz bağ oluşması direkt olarak tropomiyozin molekülü ile kontrol edilen yedi aktin molekülünde çapraz bağ oluşmasına sebep olur. [Ca+2]i daki ufak bir değişiklik uyum içinde çalışan hücreler ile büyük miktarda kuvvet ve kasılma oluşturacaktır.

 

Uzunluğa Bağlı Aktivasyon ve Frank-Starling Etkisi

 

[Ca+2]i yanı sıra kasılmayı diyastol sonunda, sistol öncesi sarkomer uzunluğu da etkiler. Otto Frank ve Ernest Starling kalbin diyastolik dolum miktarı arttıkça kalbin atım kuvvetinin daha fazla arttığını gözlemlemişlerdir. Volüm artışı ile sarkomerin uzaması uzunluk algılama mekanizması görevi görür. Bu aktin ve miyozin filamentlerinin uzunluk artınca daha optimal bir konuma gelmesi ile açıklanmıştır. Ancak sarkomer uzunluğu arttıkça miyoflamanın kalsiyum duyarlılığı da artar. Mantıklı açıklama kalp adalesi gerginleşince flamanın içindeki boşluğun azalması ile olan düzenleyici bir mekanizma ile olabilir. Kardiak döngü boyunca miyosit sabit bir volümdedir, buna göre hücre kısalır ise kalınlaşmalı tersine gerginleşince hücre invelir ve filament boşlukları daralır. Bu teori bazı x ışını çalışmalarında çürütülmüştür. Mekanizma halen tam olarak anlaşılamamıştır. Değişen kontraktil durum diyastolik uzunluğa bağlı ise buna Frank-Starling etkisi, sarkomer uzunluğuna bağlı değil ise pozitif inotropik veya artmış kontraktilite etkisi deriz. Heterometrik (Starling) veya homeometrik (inotropik) mekanizmanın aydınlatılması fonksiyonel ve tedavi yönünden önemli olabilir.

 

Kardiyak Kasılma ve Gevşeme Döngüsü ile Çapraz Köprü Döngüsü Farklılıklar İçerir

 

Kardiyak siklus sol ventrikülde basınç farklılıklarını gösterirken çapraz-köprü miyozin başı ile aktin arasındaki tekrarlayan ilişkiyi gösterir. Aortik kapak açılmadan önce izovolumik kasılmada sarkomerler kısalmasa bile hepsi uyumlu birlikte olmasa bile çapraz köprüler güç oluşturmaya başlar. Bu saniyede bazı miyozin başları bükülmüş (Kuvvet oluşturur) bazı başları uzamış, bazıları zayıf olarak aktine bağlanmış, bazıları aktinden ayrılmış halde bulunacaktır. Belli sayıda çapraz bağ döngüsü birkaç mikrosaniye içinde belli bir kuvvet (ve basınç) oluşturur. Çapraz bağ sayısının toplamı ventrikül içindeki basıncı aort basıncına (afterload) eşitleyince ejeksiyon başlar ve çapraz bağlar aktin filamanlarını sarkomerin ortasına (M-çizgisi) hareket etirir ve sarkomer kısalır. Ejeksiyon sürecinde sarkomer kısalır miyoflamanın kalsiyum duyarlılığı azalır. [Ca+2]i azalması ve kısalma kontraktil durum azalır ve diyastole geçilir. Ca+2 geçici özellikleri, , miyoflamanın Ca+2 duyarlılığı  ve çaraz-köprü döngü hızı sempatik uyarılardan ve lokal asidoz veya iskemiden etkilenir.

 

Kontraktil Protein Defektleri ve Kardiyomiyopatiler

 

Genetik sebepli Hipertrofik ve dilate kardiyomiyopatiler sadece morfolojik olarak farklı görünen ve davranan kalpler değildir ayrıca moleküler farklılıklarda mevcuttur. Genel olarak kardiyomiyopatilerde B-MHC, MLCs, miyozin bağlayan protein C, troponin alt üniteleri ve tropomiyozin gibi kuvvet üreten sistemlerde mutant genler sebebi ile anormallikler söz konusudur.  Bir hipoteze göre mutasyonlar miyoflaman kalsiyum sensitivitesini, kontraktilitesini ve enerji ihtiyacını arttırarak konsantrik hipertrofiye sebep olur. Miyoflaman kalsiyum sensitivitesini, kontraktilitesini azaltan mutasyon kuvvet oluşturmayan iskelet adelesi gelişmesine sebep olarak dilate kardiyomiyopatiye sebep olur.

 

KARDİYAK KONTRAKSİYON-RELAKSASYON SİKLÜSÜNDE KALSİYUM İYON AKIŞI

 

Kalsiyum Hareketi ve Eksitasyon-Kontraksiyon Bağlamı (Coupling)

 

Kardiyak kontraksiyon ve relaksasyonda kalsiyum düzenlemenin merkezidir. Kardiyomiyosite her kardiyak siklusta relatif olarak az miktarda Ca2+ girerken (tetik Ca2+), SR tarafından büyük miktarda kalsiyum salınır ve geri alınır. Her aksiyon potansiyel depolarizasyonu

 T tübüllere ulaştığında tübüller açılır. Temelde T tübüllerin içinde olan ve junctional SR yakınındaki voltaj-kapılı L tipi Ca2+ kanalları SR Ca2+salınımını kanallarını (RyRs) aktive eder. Bu kalsiyuma bağlı kalsiyum salınım mekanizmasını kalsiyum akımında (ICa) geçen ufak miktarda Ca2+ tetiği sitozol içine büyük miktarda Ca2+ salınmasına sebep olur. İnsan ve memelilerde ICa ya göre SR ile salınan Ca2+  üç dört kat daha fazladır. Fare ve sıçanda bu oran on katına kadar farklılık göstere bilir. Kalsiyum salınımı ve akımı bir arada [Ca+2]i arttırır ve kalsiyum troponin C ye bağlanarak kontraktilite olur.

 

Sarkoplasmik Retikulum Kalsiyum Salınım ve Geri Alımı

 

Elektron ve florasan mikroskopi çalışmaları sarkoplazmik retikulumun miyoflamanları çevreleyen ve transvers olarak miyofibriller arasında dolanıp Z-çizgilerine bağlanan bir ağ yapısında olduğunu göstermektedir. Ek olarak SR ağı lümenleri ve nüklear zarf  miyositleri kardiyak miyositlerde bağlantı halindedir. Bu bağlantı sayesinde SR içinde kalsiyumun hızlı şekilde dengeye girmesini sağlar. SR deki kalsiyum retikulum içinde bulunan [Ca+2]SR ve SR içinde tampon maddelere (özellikle kalsequestrin) bağlı intra-SR Ca+2 dan oluşur. SR Ca+2 miktarı normal kalp fonksiyonu ve elektrofizyoloji açısından önemlidir. Anormal olması sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluklarına ve aritmilere sebep olur. [Ca+2]SR, SR Ca+2 miktarını kalsiyum salınım kuvvetini ve RyR kanal açıklığını yönetir.

 

Junctional Sarkoplazmik Retikulum ve Ryanodin Reseptörü

 

SR den kalsiyum salınımını yapan RyR kanalları temel olarak jSR membranı ile T tübül birleşim yerlerinde bulunur. Her bileşkede jSR üstünde  50-250 RyR kanalı ve 20-40 adet sarkolemal L-tipi kalsiyum kanalı 15-nm lik junctional gap boyunca uzanır.RyR2 (kardiyak izoform) hem kalsiyum kanalı hemde jSR için kilit düzenliyici protein yapım görevi yapar. Geniş sitozolik kenarda RyR geçiş görevini stabilize eden  kalmodilin, FK-506 bağlama proteini, fosforilasyon proteini protein kinaz A, Ca2+/ CaM-bağımlı protein kinaz II ve protein fosfataz PP1 ve PP2 A protein sentez görevi görür. SR içinde RyR junctin, triadin ve bunlar vasıtası ile kalsequestrin ile eşleşir. Bunlar RyR nin kapı görevini düzenler, kalsequestrin tamponlanmış lokal kalsiyum reservuarı görevi görür. RyR reseptörü regülatör proteinleri ile birlikte oldukça büyüktür > 7000 kDa. T tübül depolarize olduğunda bir veya daha fazla L-tipi kalsiyum kanalı açılır ve lokal kalsiyum yeteri kadar artarak lokal jSR RyR artarak birçok kanal aktive olur. İlk açıklıktan kalsiyum geçişi RyR den kalsiyum ile aktive olan kalsiyum salınımını artıracak ve bileşke noktasında kalsiyum salınımı katlanarak artacaktır. Kalsiyum bu bölgeden tüm sarkomer boyunca yayılarak kontraksiyona sebeop olur. Lokal kalsiyum aktivasyonuna yanıt olarak ventriküler miyositteki yaklaşık birbirinden bağımsız 20000 jSR bölgesi fonksiyon gösterir. Miyoziteki geçici toplam kalsiyum miktarı ile olan her atım kalsiyum aktivasyonu ve senkronize aksiyon potansiyel yukarı vurusu binlerce jSR bölgesinden spatiotemporal SR Ca2+ salınımı toplamı ile oluşur.

 

Kalsiyum Salınımının Kapanması ; Pozitif Feedbackin Kırılması

 

Kalsiyum uyarımı ile kalsiyum salınımı pozitif feedback işlemidir. Bugün için [Ca]SR  % 50 düştüğünde SR Ca2+ salınımının kapandığını biliyoruz. Çalışmalar kalsiyumun hücre içindeki artışının inhibitör etkisinin kalsiyumun kalmodiline  (CaM) bağlanıp kanallara etkisi ile olduğunu göstermiş. Kalsiyum kalmodiline bağlanınca kanal konfirmasyonu değişmekte ve kalsiyum kanal inaktive olmaktadır.Bu inhibisyon aksiyon potansiyeli değişimi ile voltaj bağımlıda olmakta ve hücre içine kalsiyum girişi engellenmektedir. İlk mekanizma kalsiyumun kalmodiline bağlanması ile RyR kanalını kapaması ve yeniden açılmasını engellemesi şeklinde olmaktadır. İkincisi ise RyR nin hücre içi kalsiyum miktarına duyarlılığı ile açıklanır. Kalsiyum miktarı hücre içindeki değerden % 50 azalınca (400 M civarı) SR kalsiyum salınımı inhibe olur. Üçüncü mekanizma ise kalsiyum salınımı ile SR içindeki kalsiyum miktarı düşmesi  RyR den geçen ve bağlantı yerlerindeki kalsiyum azalır ve pozitif feed back bozulmuş olur. Bu sebeple RyR nin kalsiyum aktive edici etkisi azalır. Kalmodilin;

 

Kalsiyum Sinyalinin Çok Yönlü Mediatörü

 

Kalmodilinin dört farklı dört farklı kalsiyum bağlayıcı bölümü vardır. Troponin C benzeri yapıdadır ve iyon kanallarından transkripsiyona kadar birçok hücresel mekanizma da görev alır. L-tipi Ca2+, Na+, K+ kanalları, RyR ve inositol 1,4,5-trifosfat ve bunun gibi yollar kalmodilini hızlı olarak kalsiyum ile bağlanması için ön hazırlarlar. Daha Ca2+bağlanmadan önce kalmodilinin % 90 ı hedef bölgelerine bağlanmış ve hazır durumdadır. CaMKII, kalsineurin, nitrik oksit sentaz gibi pek çok miyosit kalmadoilin hedefi için yarışma söz konusudur.

Kalsiyum Kıvılcım ve Dalgaları

 

Normal eksitasyon kontraksiyonda sırasında kalsiyum iyonu ile tetiklenen SR kalsiyum salınımı dışında RyR ihtimali olarakta açılabilir. Bu lokal kalsiyum ile kalsiyum spontan salınma olaylarına kalsiyum kıvılcımları denilir.   Normal dinlenme durumlarında bu kalsiyum kıvılcımarı oluşması yaklaşık 10-4 gib düşük olasılıklıdır. Ancak bu miyositte herhangi bir zamanda bir veya iki kıvılcım olabileceği anlamına gelir. Yine de bu kalsiyum kıvılcımları hücre içi 2 mM kadar lokal bir alanda meydana gelir. Kalsiyum kıvılcım ihtimali hücre içi ve SR kalsiyumu arttığında ve RyR aktive olduğunda artar. Bu şartlar SR kalsiyum salınımını bileşkeden arttırarak diğer komşu bileşkeleri aktive edip tüm miyosit boyunca ilerleyen kalsiyum dalgalarına sebep olabilir. Bu kalsiyum dalgaları aritmojenik olabilir.Bu kalsiyum dalgası  içeri doğru Na+/Ca+ değişimini (NCX) aktive ederek plato veya diyastol sırasında aksiyon potansiyeli depolarizasyona sebep olarak prematüre ventriküler erken komplekslere sebep olabilir.

 

SERCA Tarafından Sarkoplazmik Retikulum İçerisine Kalsiyum Alınması

 

SR içine kalsiyum SR deki proteinin % 90 nı içeren SERCA tarafından alınır. Moleküler ağırlığı 115 kDa ve geniş sitozolik ve küçük SR-lüminal olmak üzere 10 transmembran bölge içerir. Üç izoformu olsa da kalpte dominant olan form SERCA2a dır. Her hidrolize olan ATP için 2 kalsiyum iyonu hücre içine alınır.SR Ca2+ geri alımı birincil önemde miyosit relaksasyonunu sağlar kasılma tekrar hücre içi kalsiyum artışı ile olacaktır. Kalsiyum temizlenmesi hücre içine girmesinden hızlı olacağından bir kalsiyum geçiş süresinden bahsedilir. Hücre içi kalsiyum düşmesi ile troponin C den kalsiyum ayrılır, miyoflamanlarda kasılma kapanır. Enerji kısıtlılığı veya kalp yetersizliği gibi durumlarda görülebilen SERCA ekspreson veya fonksiyon azalması kardiak relaksasyonu azaltır.

  Tada ve Katz tarafından tanımlanan fosfolamban (PLB) fosfat alıcısıdır.PLB SERCA2a ya direkt olarak bağlanan tekli-transmembran geçiş proteinidir. Bazal durumlarda bu SERCA nın sitosolik kalsiyuma ilgisini azaltır ki bu SR Ca2+ alımını azaltır. PLB, PKA veya CAMKII tarafından fosforilize olduğunda inhibituar etki ortadan kalkarak bol miktarda SR Ca2+ geri alımı olur. Geri alınan kalsiyum SR içinde saklanır. Yüksek şarjlı düşük afiniteli Ca2+ tamponu Kalesquestrin primer olarak jSR bölgesinde bulunarak RyR için lokal Ca2+ ihtiyacını karşılar. Kalretikülin kalsiyuma kuvvetli bağlanan bir protrindir ve muhtemelen  kalesquestrin ile aynı görevi görür. Kalesquestrinin RyR ve diğer iki proteinin RyR regülasyonuda görev alıyor olmaları muhtemeldir. SR membranın her bölgesinde ve miyoflamanları saran ağ sisteminde SERCA tarafından geri alım işlemi yapılır. Akımla hızlı kalsiyum akışı her bölgeden geri emilir.

Ca2+ VE Na+ SARKOLEMMAL KONTROLÜ

 

Kalsiyum ve Sodyum Kanalları

 

Eksitasyon- kontraksiyon eşleşmesi sarkolemmal L- tipi Ca2+ kanallarının voltaj bağımlı açılması ile başlar. Kanallar sarkollemmal lipit iki tabakalı yapısında dağılan ve iyonların selektif olarak geçmesine izin veren porlar yapan makromoleküler proteinlerdir. İyon kanallarının kapı ve geçiş olmak üzere iki temel görevi vardır. Ca2+ ve Na+ kanallarında iki fonksiyonel kapı vardır, aktivasyon ve inaktivasyon. Normal dinlenme membran potansiyali durumunda aktivasyon kapısı kapalı, inaktivasyon kapısı açıktır. Depolarizasyon için Voltaj kapı anlamında kapılar açılmaya elverişlidir. Aktivasyon sırasında inaktivasyon kapısı kapanmaya başlar. İnaktivasyon kinetiği voltaj, zaman ve hücre içi kalsiyum bağımlıdır.Yine inaktivasyondan geri dönüş bu faktörlere bağlıdır. Aksiyon potansiyeli sona erdikten sonra Ca2+ ve Na+ kanallarının eski haline dönmesi için zaman gereklidir. Geçirgenlik (iletkenlik) açık kanaldan iyonların akış veya akımını tarif eder. Ca2+ ve Na+ kanalları bu iyonlar için ileri derecede seçicidir. Ancak fizyolojik olmayan koşullarda barium, stontium kalsiyum, lityum ise sodium kanalından deneysel çalışma amaçlı geçirile bilir. Kalıcı ionun konsantrasyonu iletimi etkileyecektir. Ohm kanununa göre ( ICa = gCa[Em − ECa]) akım iletkenlik (gCa kapı ve geçirgenliğe bağlı)  ile elektromekanik itici gücün ( Em − ECa) çarpımının  ürünüdür. İtici güç membran potansiyeli (Em) ile trans membran potansiyeli tam olarak denkleştiren kalsiyum gradienti ( ECa, tipik olarak + 120 mV ancak hücre içi kalsiyum miktarına göre farklılık gösterir) farkıdır.

Ca2+ ve Na+ Kanallarının Moleküler Yapısı 

Hem Ca2+ hem de Na+ kanalları dört trans membran bölge (I-IV) bir majör alfa subünite içerir. Bu bölgelerin her biri 6 trans membran sarmal (S1-S6) ve S5 ile S6 arasında pore ilmiği içerir. Her kanalda yardımcı geçiş ve trafiği düzenleyen diğer yardımcı subünitelerde olabilir (örneğin kalsiyum için a2d, b ve g). Ca2+ ve Na+ kanallarının her dört bölgesindeki yüklü S4 transmembran segmentinin  (voltaj sensörü isminide alır) öne doğru hareketinin moleküler düzeyde aktivasyonu başlattığı düşünülmektedir. S4 ün voltaj bağımlı etkisi kanallar arasında farklılık gösterir. Sodyum kanalları kalsiyuma oranla daha negatif Em değerinde aktive olur. İnaktivasyon birçok kanal bölgesini içerir.

 

T- ve L- Tipi Kalsiyum Kanallarının Karşılaştırılması 

Kardiyovasküler sistemde T-tipi ve L-tipi olmak üzere iki tür majör kalsiyum kanalı vardır. T (transient)-tip kanallar daha negatif voltajda açılır, kısa açılmalar şeklindedir ve kalsiyum kanal antagonisti ilaçlar ile etkileşmezler. T-tipi patolojik koşullar dışında yetişkin ventrikül miyositinde pek bulunmazlar. Bulunsa bile RyRs bölgelerinde değildir, gerilme kasılma işleminde pek görev almazlar. Halbuki T-tipi kanallar neonatal ventriküler miyositlerde, purkinje hücrelerinde ve atrial hücrelerde (Pacemaker hücreler dahil) belirli miktarlarda bulunmaktadır. Bu bölgelerde negatif voltajlarda T-tipi kanallar pacemaker fonksiyonuna destek olur ancak ventriküler miyositlerde L-tipi akımlar hakimdir.

 

Sodium Kanalları

 Voltaj -kapılı Kardiyak Na+ akımı az olarak nöronal izoforömlar ile ama temelinde Nav 1.5 izoformu ile taşınır. T tübül ile yüzey membranı arasında INa densitesi göreceli olarak uniform olsada Nav 1,5 kanallarının miyozit sonu interkale disklerde yoğunlaştığı görülür.  INa  ve pik INa depolarizasyon aktiviteleri çok geniştir ve aksiyon potansiyelini yukarı vurma aktivitesini gerçekleştirir. Aksiyon potansiyeli plato evresinde bir kısım Na+ kanalları açık kalarak küçük fakat sürekli bir Na+ akımı sağlarlar. Bu gecikmiş sodiyum akımı (INaL) ultra yavaş ve voltajdan bağımsız inaktivasyon ve reaktivasyon sağlar. INaL akım yüksekliği tepe INa ile karşılaştırıldığında çok küçük olsa bile, plato fazında hala belirgin INaL ile içeri doğru akım olur. INaL patolojik olarak arttığı durumlar sonucunda uzun QT snedromu (LQT) ve sodiyum ve kalsiyum artışına bağlı aritmojenik bir potansiyel oluşa bilir.Bu sebeple INaL önemli bir tedavi hedefi haline gelir.

 

Ca2+ /Kalmodilin-Bağımlı Protein Kinaz II, INa, ICa Kapılarından ve Diğer Kanallardan Geçişi Değiştirir

 

CaMKII nin iskemi, kalp yetersizliği gibi patolojik koşullarda arttığı ve aktive olduğu bilinir.Yine CaMKII- bağımlı Na+ kanal fosforilasyonunun  INaL miktarını arttırdığı bilinmektedir. Bu genetik olarak normal Na+ kanalları olmasına rağmen edinilmiş LQT3 sendromu tablosu ortaya çıkarır. Aynı zamanda CaMKII Na+ kanal müsaitliğini daha negatif voltajlara iterek, orta derecede bir inaktivasyona ve inaktivasyondan yavaş düzelmeye sebep olarak edinilmiş Brugada sendromu benzeri bir durum yaratır. Kalp hızına göre düşük hızda LQT3 ve yüksek hızda Brugada sendromu benzeri bir tablo ile karşılaşırız. CaMKII kalsiyum ve potasyum kanal geçişlerini arttırarak aritmogenezi arttıra bilir.

 

Iyon Değiştiriciler ve Pompalar

 Her atım öncesinde aksiyon potansiyelindeki gerekli Ca2+ ve Na+ geçişi için gereken sabit Ca2+ ve Na+ dengesi kurulmalıdır. Kalsiyum akımı ve Na+/Ca2+ değişim (NCX) sistemi ile hücre içine giren Ca2+ büyük kısmı NCX ve az kısmı plazma membranındaki Ca2+-ATPase(PMCA) ile hücre dışına atılır. NCX içeri doğru [Na+] elektromekanik gradiyenti ile kalsiyumu dışarı atar. Bu büyük elektrokimyasal ekstrasellüler boşluk gradiyenti için üç Na+ iyonunu pompalayıp bir adet kalsiyum dışarı atar. PMCA bu kalsiyum iyon atımı için bir ATP yakar. Hücre dışına Na+ atılması ise Na+,K+-ATPase ile olur. Her dışarıya atılan 3 Na+ iyonu için bir ATP kullanılır. Dolaylı yoldan NCX işlevini görebilmek için bu yolu kullanır.

 

Sodiyum-Kalsiyum Değiştirici

 Relaksasyon döneminde SR Ca2+-ATPaz ve NCX sitozolik Ca2+ temizlenmesi için yarışırlar, SR pompası burada dominant rol görendir. NCX sarkolemanın her iki tarafındaki membran potansiyeli, Ca2+ve NA+ göre değişken olarak iyon taşıya bilir. İçeri doğru olan elektrokimyasal potansiyeli (Memebranlar arasındaki potansiyel fark Em) geriye çevirecek potansiyel 3 Na+ ile 1 Ca2+ potansiyeli şeklindedir ve equlibrium potansiyeli (ENCX) olarak adlandırılır. Em, ENCX den fazla ise Ca2+ geçişi rahat olacaktır ancak Em, ENCX altında ise Ca2+ geçişi termodinamik olarak sağlanır. Diyastol sırasında (Em =-80mV), NCX normalde Ca2+ dışarı atar, diyastolde hücre içi Ca2+ düşük olduğundan Ca2+ akım hızı da düşüktür (Substrat miktarı düşük).  Aksiyon potansiyeli tepe noktasına çıktığında Em, ENCX i geçer bu durum Ca2+ içe akımı lehinedir. Ancak bu durum kısa sürelidir çünkü hücre içi artmış lokal Ca2+miktarı tekrar NCX i Ca2+ atma moduna getirecektir. Aksiyon potansiyeli repolariasyon modunda negatif Em daha fazla Ca2+ atılımını sağlar. Bu durumda hücre içi Ca2+ diyastolik seviyenin üstündedir bu sebeple NCX rahatça Ca2+ atar.SR den Ca2+ salınımının ufak veya Na+ miktarının yüksek olduğu (kalp yetersizliğinde görüldüğü gibi) durumlarda NCX  Ca2+ taşıma görevine devam eder. NCX artan Ca2+ miktarı ile allosterik düzenleme ile de aktive olur. Bu şekilde bir düzenle belli bir zaman sürecinde Ca2+ kronik olarak hücrede yüksel olduğu durumlarda gelişir. Normal koşullarda insan veya tavşan miyositinde sitozolden sabit Ca2+ temizlenmesi SERCA  ile %70-75, NCX ile % 20-25, PMC ile % 1 veya daha azdır. Kalp yetersizliğinde SERCA azalıp NCX artmaya başlar ve nerdeyse oranlar eşitlenir.

 

Kalp hızı ve Na+/ Ca2+ Değişimi

 Sempatik aktivasyondan bağımsız kalp hızı artışı belli bir süre aralığında  Na+ ve Ca2+girişini arttırır ancak atılım Na+ ve Ca2+ süresi kısalacaktır.  Bu SR deki Ca2+ miktarını daha sık giriş ve atış için az zaman olmasından dolayı arttıracaktır. Aynı şey Na+ içinde geçerlidir.Bu artış NCX Ca2+ dışa atma kapasitesini azaltır. Bu iki durumun bir araya gelmesi ile yüksek kalsiyum içeren durum oluşur. NCX in bu durumu ki buna “sodyum pompa yetersizliği” hipotezi denir, artmış kalp hızının intrensek inotropik etkisi olarak ortaya çıkar.

 

Sodium Pompası ( Na+, K+ - Adenozin Trifosfat)

 Normal bir kalp atımında NCX daha önemli olmak üzere NCX ve Na+ kanalları ile Na+ hücre içine girer. Hücreler asitotik olur ise Na+/H+ değişimi önemli Na+ içe akımı oluşturur. Normal şartlarda İçeri doğru olan Na+ alımı ile atımı ile eşittir. Bu durum sarkolemmal Na+, K+ ATPase veya Na+ pompası tarafından sağlanır. Na+ pompası içerdeki Na+ veya dışardaki K+ tarafından aktive hale gelir ve her ATP molekülü kullanımı başına 3 Na+,2 K+ iyonu taşır. Bu işlem sırasında bir adet pozitif yük hücreyi terk eder bu Na+,K+-ATP az elektrojeniktir ve dışa doğru akım taşır. Kalpteki Na+,K+-ATP az endojenik aksesuar protein olan fosfoleman (PLM) ile kontrol edilir bir çok manada PLB-SERCA2a mekanizması ile çalışır. PLM bazalde Na+,K+-ATP azın Na+ afinitesini azaltır. Ancak PKA veya protein kinaz C [PKC] ile fosforilize edildiğinde bu inhibe edici etkisi ortadan kalkar. Sempatik aktivasyon sırasındahücre içindeki Na+ miktarından bağımsız olarak yüksek Na+ ile başa çıkmak için  Na+,K+-ATP az aktivitesini arttırır. Kalp yetersizliğinde 200 yıldan beri pozitif inotrop olarak kullanılan, son zamanlarda bu amaçla kullanımı azalan digoksin  Na+,K+-ATP azı inhibe eder. Na+,K+-ATP az parsiyel inhibisyonu hücre içi Na+ arttırır bu NCX in Ca2+ hücre dışına atmasını azaltarak  miyosit ve SR kalsiyum yüklenmesini ve atımını  arttırır. Terapötik aralığının dar olması, fazla Ca2+ yüklenmesinin aritmileri tetiklemesi kullanılmasını sınırlar. Bu NCX ile ayarlanan Na+ ve Ca2+ ayarının gösterilmesinin ne kadar önemli olduğunu bize gösterir.

 

ADRENERJİK SİNYAL SİSTEMLERİ

 

Fizyolojik Savaş – veya – Kaçış Yanıtı

 Klasik adrenerjik savaş-veya-kaçış yanıtı sırasında, beta adrenerjik reseptörler aktive olması cAMP yapımı ve PKA aktivasyonu ve belli sayıda miyosit hedeflerinin fosforilasyonuna ve fonksiyonlarının değişmesine sebep olur. Sonuç olarak kalp hızı (Pozitif kronotrofi), kontraktilitesi (pozitif inotropi) artar. Kardiyak relaksasyon hızlanır (pozitif lusitropy) ve ileti sistemleri boyunca ileti hızı artar (Pozitif dromotropy). Bu olaylar kalp hızını, atım hacmini ve diyastolik dolumu arttırarak kardiyak debiyi arttırır. Artan metabolik ve hemodinamik ihtiyacı karşılamak için kardiak debinin artırılmasında adrenerjik yanıt en önemli fizyolojik mekanizmadır. Adrenerjik yanıt sinaptik iletiye benzer şekilde lokal miyozit ortamına  sinaptik küçük sinir son dallarına tomurcuk şeklinde norepinefrin salınması ile olur.

 

Sinirlerdeki varikozitelerde (şişkinlik) dopa, dopamin ve aminoasit tirozinden norepinefrin sentez edilir. Sinir terminal kısmında depo granüller (veya veziküller) olarak sentez edilip depolanan norepinefrin adrenerjik sinir dürtüsü (impuls) ile salınır. Heyecan veya egzersiz gibi santral uyarının arttığı durumlarda sempatik sinir dürtüleri ile serbestleşen norepinefrin terminallerden sinaptik cebe yönelir. Salınan norepinefrinin büyük bir kısmı sinir terminalindeki variközitelere geri alınarak depo veziküllerinde metabolize edilmek üzere depolanır. Sinaptik cepte veya yarıktaki norepinefrin miyozitte hem alfa hem de beta adrenerjik reseptörlerle, arteriolde ise alfa adrenerjik reseptörler ile etkileşir. Beta adrenerjik etki sino atrial (SA) nod üzerinde kronotropik ve dromotropik etki yaparken miyosit üzerinde inotropik ve lusitropik etki yapacaktır. Bu etkiler birlikte aktive olan alfa adrenerjik reseptörler ile de olabilir. Alfa adrenerjik aktivite artması arteriyel konstriksüyon ve vasküler impedans artışı yapar. Arteioler direncin lokal metabolik kontrolü kalpte baskın olarak koroner damar direnci ayarlanması şeklindedir. Parasempatik (vagal) ileti sisteminde en hakim olan sistemdir. Bu sistemde asetilkolin (ACh) muskarinik reseptörleri aktive ederek kalp hızı ve ileti hızını azaltır. Bu koşullar altında kalp hızı ve kan basıncı düşer. Nitrik oksit (NO), lokal adenozin, kuvetli nöromodülatör anjiyotensin II ana etkili yollar üzerine etki ederek norepinefrin salınımını arttırıp vazokonstriksiyon yapabilir. Hem alfa hemde beta adrenerjik reseptörler yedi-transmembran G protein bölümü-eşleşen reseptör (GPCRS) ailesinin bir parçasıdır.

 

B-Adrenerjik Reseptör Alt Tipleri

 

Kardiyak beta-adrenerjik reseptörler genel olarak beta1 alt tipi iken kardiyak olmayanlar beta2 alt tipidir. Beta2 reseptörler sol ventriküldeki reseptörlerin yaklaşık % 20 sini oluştururlar. Beta1 reseptörleri G protein adenil siklaz sistemi stimulatuar G protein Gs ile ilişkili iken Beta2 reseptörleri hem Gs hemde inhibitör protein Gi ile ilişkili olması sebebi ilk proreseptör adımında çift taraflı etki gösterir. . İnsanlarda kalpte beta1 reseptörleri hakim olmasına rağmen salbutamol (albuterol) ile beta2 uyarılmasına bağlı pozitif inotropik yanıt kardiyak sempatik sinirlerin bir kısmından norepinefrin salınması ile sağlanır. Dolaylı bazı kanıtlar kalp yetersizliğinde Gi yolunun kalpte baskın hale gelip Gs yolunun yolunun baskılandığı yönünde. Halen çok iyi anlaşılmamış olmasına rağmen kardiyak miyositlerde kısmi olarak NO ile uyarılan daha çok Gi ile negatif inotropik etkisi olduğu düşünülen az sayıda beta3 reseptörü olduğu düşünülmektedir. Beta adrenerjik reseptör alanı yüksek oranda sterospesifiktir. Natürel katekolaminler epinefrin ve norepinefrin den çok bu bölgeye isoproterenol daha rahat oturur. Beta1 reseptörler söz konusu olduğunda agonist aktivite sırası isoproterenol > epinefrin = norepinefrin şeklinde iken beta2 reseptör söz konusu olduğunda bu sıra  isoproterenol > epinefrin> norepinefrin şeklindedir.İnsan beta1 ve beta2 reseptörleri klonlanıp ayrıntılı biçimde incelenmiştir. Transmembran bölgesine agonist ve antagonistler bağlanırken, sitoplazmik bölgede G proteinler etkileşir.

 

Alfa-Adrenerjik Reseptör Alt Tipleri

 

Alfa adrenerjik reseprtör izoformları alfa1 ve alfa2 dir. Vasküler düz kasların sarkolemalarında vazokonstrüktör alfa1 reseptörleri varken terminal variközitelerde alfa2 adrenerjik reseptörler vardır. Bunlar feedback yöntemi ile norepinefrin salınımını inhibe ederler. Farmakolojik olarak alfa2 adrenerjik reseptörü fenilefrin benzeri bir etki yapar. Katekolaminler yönünden bakıldığında alfa1 agonist potent etkileri norepinefrin>epinefrin>isoproterenol şeklindedir. Fizyolojik olarak sinir terminalinden salınan norepinefrin vasküler alfa1 adrenerjik uyarı için en önemli uyarıcıdır. Alfa1 ve alfa2 reseptörleri kardiyak miyositlerde de bulunur. Her iki alfa reseptörünün aktivasyonu Ca2+ akımı, iyon transferi, ve miyoflaman üzerine akut etki gösterirken uzun dönemde adaptif veya maladaptif yönde olmak üzere kardiyak remodeling üzerine de etkilidir.

 

G Proteinler

 

G proteinler guanin trifosfat (GTP) ve diğer guanin nükleotitlerine bağlanan protein süper ailesidir. G proteinleri agonisten aldıkları sinyalleri ve reseptör aktivitelerini membrana bağlı enzim sistemine taşıyarak ikincil mesajcı cAMP oluşturur. Beta reseptör, G protein kompleksi ve adenilil siklaz beta adrenerjik sinyalin temelini oluştururlar.

Uyarıcı G proteini Gs

G proteinini Ga, Gb, ve Gg şeklinde heterotrimer yapıdadır. Uyarılma durumunda GTP ile birleşen alfa ve beta-gama sub ünitelerine ayrılır. Bu sub üniteler adenilil siklaz, fosfolipaz C ve iyon kanalları gibi farklı efektörleri düzenliye bilirler. Adenilil siklaz aktivitesi farklı iki türlü, Gs uyarıcı, Gi inhibe edici  G proteini tarafından düzenlenir.Gs nin alfa ünitesi GTP ile birleşir ve adenilat siklaz aktivitesini arttırmak için iki diğer sub üniteden ayrılır. Beta ve gamma subuniteleri ise (beta-gamma) yapısal ve fonksiyonel olarak bağlantılı gözükmektedir.

İnhibitör G Proteini Gi

İkinci trimerik GTP-bağlayıcı protein Gi adenylil siklaz inhibisyonuda rol alır. Muskarinik ve bazı beta2 adrenerjik reseptörlerin uyarılması  ile GTP inhibitör alfa  ai subünitesine bağlanır. Benzer şekilde G proteini beta-gamma sub ünitelerinden ayrılır. Beta-gamma sub ünitesi çalışması şu şekildedir. Guanizin trifosfatazı (GTPaz) uyarılarak aktif as (as-GTP) sub ünitesini yıkarlar. Böylece alfa uyarısı ile adenil siklaz aktivitesi azalır. Ayrıca beta-gama subünitesi KACh kanalını aktive ederek SA nod uyarı sistemini yavaşlatır ve kolinerjik uyarının bradikardi yapıcı etkisine katkıda bulunur. ai sub ünitesi diastolik potansiyeli stabilize eden diğer potasyum kanalı olan KATP yi uyara bilir. G inin temel fizyolojik etkisi vagal muskarinik reseptör uyarımı ile olur (Beta2-adrenerjik reseptörler buna katkıda buluna bilir. Ek olarak adenozin A1 reseptörleri ile etkileşerek Gi ile birleşir ve kontraksiyon ve kalp hızını inhibe eder. Paradoks olarak A2 reseptörü cAMP yi arttırır. Bu etki vasküler düz kaslarda vazorelaksasyona sebep olurken miyokart da olan etkisi destek niteliğindedir. Patolojik olarak deneysel miyokart enfarktüsü ve kalp nakli öncesi dönör kalplerinde Gi artar.

Üçüncü G proteini Gq

 Bu protein alfa-adrenerjik reseptör, anjiyotensin II, endotelin-1 bir gurup bir gurup GPCRS yi önce fosfolipaz C sonra PKC ve PKD ye bağlar. Gq nin kalpte bulunan en az dört izoformu vardır.Bu G proteini Gi den farklı olarak pertussis toksini ile inhibe olmaz. Farede Gq fazlaca bulunması dilate kardiyomiyopatiye sebep olur. Özellikle anjiyotensin II ve endotelin, Gq üzerinden etkili olduğu için bu ilişki dikkat çekicidir. Gq aktivitesi genetik olarak inhibe edildiğinde basınç yüküne olan hipertrofik cevap, duvar gerilimi artmakta ancak kardiyak fonksiyon göreceli olarak korunmaktadır.

Cyclic Adenozin Monofosfat ve Protein Kinaz A

 

Adenilil Siklaz

 

Adenilil siklaz ( Adenil siklaz veya adenilat ismide verilir) ikincil mesajcı cAMP oluşmasını katalize eder. Yüksek hücre içi kalsiyum ile inhibe edilen AC5 ve AC6 izoformları mevcuttur. Adenilil siklaz, Gs ile uyarılınca önemli olarak PKA yolu olmak üzere pek çok hücre içi sinyal sistemini kullanarak kardiyak beta-adrenerjik agonistin kronotropik, inotropik, lusitropik ve dromotropik etki görevini iletir. Tam tersi kolinerjik (veya vagal) uyarı adenilil siklazı Gi ile inhibe ederek hem kalp hızını azaltır ve Gs aktivasyonunu cAMP yapımını sınırlayarak aşağı çeker. Adenilil siklaz az konsantrasyonda Mg2+-ATP substratı kullanarak cAMP üreten tek enzimdir. Bu enzimin büyük kısmı G proteinleri ile etkileşmek üzere sitoplazmik yüzde bulunur. cAMP etkisini antagonize eden cyclic guanosine monofosfat (cGMP) bir başka ikincil mesajcı sistemidir. Adenilil siklaz ile yapım ve fosfodiesterazlar (PDE) tarafından yıkılarak AMP ye çevrilmesi şeklinde sabit dinamik dengenin sağlandığı hızlı bir cAMP geridönüşüm döngüsü mevcuttur. PDE izoformlarının farklı substrat özgüllükleri vardır (cAMP karşıtı cGMP) ve cyclic nükleotitler ve Ca2+ / kalmodilin tarafından farklı olarak düzenlenirler. Genel olarak cAMP doku miktar değişiklikleri kardiak kontraktilite ile ilişkilendirilse de lokal hücresel PDE izoform lokasyonuna bağlı olarak cAMP ve PKA düzenlemesinde lokal subselüler etkiler olabilir. Örneğin beta-adrenerjik uyarı cAMP ve PKA hedef fosforilasyonunu arttırsa bile iyon kanal ve miyoflaman hedef bölgelerinde değişiklikler olabilir. Fosfokolin kuvetli direkt bir adenilil siklaz aktivatörüdür , isobutyl metilxantine (IBMX) ise tüm izoformlara etkili bir PDE inhibitörüdür. Bu ilaçlar deneysel kullanılmakla birlikte, PDE izoformlarını özgül inhibe eden hedef tedavi stratejileri araştırılmaktadır. Beta-adrenerjik reseptörlerden bağımsız olarak bazı hormon veya peptitler miyokardial adenilil siklaz ile eşleşe bilir. Bunlar glukagon, tiroid hormonu, prostasiklin, ve kalsitonin gen bağlı peptit dir. cAMP-bağımlı PKA aktivasyonuna paralel olarak aktive olan, cAMP tarafından aktive edilen bir GTP exchage proteini (Epac) vardır. Bu beta-adrenerjik aktivasyonu paralel sinyallerle aşağı çeker. Örneğin beta adrenerjik aktivasyon ile SR Ca2+ salınımı PKA aktivasyonu ile değil cAMP-Epac-bağımlı CaMKII ve aynı zamanda RyR2 fosfolilasyonu tarafından yapılır.

 

Protein Kinaz A

 

PKA iki izoformu bulunur ancak kardiyak hücrelerde PKA-II izoformu hakimdir. Bugün için cAMP nin önemli pekçok etkisi PKA tarafından ve önemli proteinleri fosforilize edilmesi ile sağlanıyor. Her PKA kompleksi iki düzenleyici (R) ve iki katalitik (C) subüniteden oluşmaktadır. Katalitik subünit ATP terminal fosfatını serine ve protein substratlarının threonine artıklarına aktarır. cAMP inaktif protein kinaz ile etkileştiğinde , R subünitelerine bağlanır ve kısmi C subünit salınmasını va aktivasyonunu sağlar. Eskiden C subünitelerinin tamamen salındığı düşünülüyor olsa da, tamamen ayrılma olmadığı zayıf bir bağlantının kaldığı düşünülmektedir. R subünitleleri ise özgül subselüler hedeflerde PKA-bağımlı fosforilasyon yapan özgül A-kinaze çapalama proteinlerine (AKAPs) bağlanır.Bu lokal bölgelere cAMP ve PKA sinyallerinin nasıl ulaştığını açıklamaktadır. Beta adrenerjik reseptörlerin, G proteinleri, adenilil siklaz, PKA, AKAP, PDE ve fosfatazların PKA bağımlı sinyalizasyon için L-tipi Ca+2 kanalı ve RyR2 gibi kompleks hedefleri seçebildiğini gösteren elde yeterli delil vardır.

Ventriküler Miyositlerde Beta1-Adrenerjik ve PKA sinyalizasyonu

 

PKA aktivasyonu için olayların gelişimi şu şekildedir.

Katakolamin uyarımı >Beta reseptör > Moleküler değişiklikler > GTP G proteini alfas subünitesine bağlanması > GTP-alfas subünitesi adenilil siklazı uyarması > ATP den cAMP oluşması > cAMP-bağımlı PKA aktivasyonu lokal olarak AKAP ile bağlanması > hedef proteinlerin fosforilize olması.

 

Bu döngüde L-tipi Ca2+ kanalları çok hızlı fosforilize olarak hücre içi kalsiyum miktarı artar ve voltaj daha negatif potansiyellere düşer. Bu hücre içi Ca2+ her atımda artışı eksitabiliteyi (pacemaker hücreleri dahil) arttıracaktır.  Yüksek kalsiyum hücre içi akımı SR Ca2+ salınımını tetikler ancak kalsiyum pik seviyeye ulaşınca kalsiyum bağımlı hücre içine kalsiyum girişini inhibe eder ve aksiyon potansiyeli sırasında hücre içine girecek kalsiyum miktarını sınırlar. Ca2+ artış amplitütü PKA’nın kalpte ki inotropik, kronotropik ve dromotropik etkilerini düzenler. PKA nın kalpteki inotropik etkisini fosfolambanın (PLB) fosforilasyonu destekler. PLB SERCA2 ile ilişkilidir, bazal düzeyde Ca2+ pompasının Ca2+ afinitesini azaltarak inhibe edici etki gösterir. PLB nin PKA (veya CaMKII) ile fosforilasyonu ile inhibitör etki ortadan kalkarak Ca2+ pompası çalışmaya başlar. Bu kardiyak siklüsde SR içinde daha fazla kalsiyum birikmesine sebep olarak salınan kalsiyum miktarını arttırır( inotropiye katkıda bulunur). SR Ca2+ geri alımı relaksasyonu o kadar hızlı yapacaktır bu da PKA nın lusitropik etkisi olacaktır. Hücre içi kalsiyum düşüşü hızlı olacağından miyoflamanlardan kalsiyum ayrılmasıda hızlı olacaktır. PKA tarafından troponin I fosforilasyonu yine beta-adrenerjik agonistlerin lusinotropik etkisine katkıda bulunur. PKA- bağımlı troponin I fosforilasyonu miyoflamanın kalsiyum duyarlılığını azaltır, bu intrinsik olarak negatif inotropik olsa bile miyoflamanlardan Ca2+ hızlı ayrılmasını sağlayarak relaksasyonu ve diyastolik doluşu arttıracaktır. Ek olarak miyozin-bağlayan C proteini de PKA hedefidir, fosforilasyonu çapraz-köprü döngü hızını arttıracaktır. Bu etki troponin I fosforilasyonunun negatif inotropik etkisini ortadan kaldıracak ve belli bir kalsiyum miktarı ve mekanik yükünde sarkomeri kısaltarak atım hacmini arttıracaktır. PKA nın RyR fosforilize edici etkisi tartışmalıdır. Bir gurup PKA nın RyR ye bağlı iminofilin FKBP-12.6 yı yerinden oynatarak RyR açılmasını sağladığı ve bunun beta-adrenerjik inotropide önemli bir yer tutuğunu bu fonksiyonun kalp yetersizliğindeki disfonksiyonda önemli yer tutuğunu öne sürerler. Ancak bu teori bir çok gurup tarafından eleştirilmiştir. PKA nın RyR üzerine etkisi eksitasyon-kontraksiyon eşleşmesinde RyR yi aktive etmesi gibi gözükse de ne direkt nede SR üzerinden kalsiyum salınması üzerine etkisi yok gibi gözükmektedir. Her ne kadar RyR uyarılınca SR Ca2+ salınımını arttırsada bu sadece birkaç atım boyunca devam edecek sonra NCX ile hücreden kuvvetli Ca2+ temizlenmesine ve SR Ca2+ azalmasına sebep olacaktır. Bu etkisi beta adrenerjik uyarı sırasında olan kuvvetli Ca2+ akımlarını açıklayamaz.

PKA ayrıca Na+,K+-ATPazı regüle eden, küçük PLB-benzeri protein olan PLM yi fosforilize eder. Bu aslında savaş-veya-kaç yanıtının akla yatkın bir parçasıdır.  Çünkü kalp hızı artınca daha sık sodyum geçiş atımları ve kalsiyum artışı olacak NCX yolu ile hücre içi sodyum belirgin olarak artacaktır. Sempatik aktivasyon sırasında Na+,K+-ATPaz aktivasyonu hücre içi sodyum artışını sınırlayacak ve NCX in hücreden kalsiyum olmada fonksiyonel olmaya devam etmesini sağlayacaktır. Na+,K+-ATPaz fonksiyonundaki artış negatif inotropiktir (hücre içi sodyumu kısıtladığı için). Digital kardiyak glikozitleri Na+,K+-ATPazı inhibe ederek tam tersi bir etki yapacaktır. Digital toksitesi hücre içi Ca2+ yüklenmesi ve aritmojenik etkiye sebep olacaktır. Na+,K+-ATPaz  uyarılması Ca2+ a bağlı aritmojenik etkileri geriye döndürebilir.

Beta Adrenerjik Reseptör Desensitizasyonu

 

Beta adrenerjik reseptör uyarımı duyarsızlaştırıp kapatacak olan kuvvetli ve hızlı bir feedback mekanizması vardır. Fizyolojik olarak beta adrenerjik reseptör desensitizasyonu (duyarsızlaşması) dakikalar içinde gerçekleşe bilir. Artmış beta agonist uyarılması bir G protein – eşleşmiş reseptör kinaz görevlendirir (GRK2 diğer adı ile beta-adenerjik reseptör kinaz 1[bARK1]). GRK2 beta-adrenerjik reseptör karboksil terminalini fosforilize ederek etki eder. Bu şekilde reseptör kapanmaz ancak GRK2 nin bu etkisi beta reseptörün sinyal üretimini engelleyen arrestine afinitesini arttırır. Beta-arrestin,beta adrenerjik reseptörün sitoplazmik ilmeklerine bağlanan ve adenylil siklaz aktivitesini azaltarak reseptör fonksiyonunu azaltan bir katlantı ve sinyal proteinidir. Bunun dışında arrestin agonist çiftleşmeyi Gs den Gi çevirerek beta adrenerjik reseptörlerin içe dönmesine sebep olabilir. Fosfat gurupları fosfataz ile ayrılır ise resensitizasyon (tekrar duyarlılaşma ) olur ve reseptör daha fazla Gs ile ilişkili olur ( içeri dönmüş reseptör yüzeye çıkar). Beta-arrestin epidermal growth faktör reseptörü (EGFR) aktive ederek koruyucu ekstra selüler sinyal-bağımlı kinaz (ERK)/MAPK yoluna uzanan alternatif koruyucu yolu aktive edebilir. GRK2-arrestin etkileri daha çok Beta2 reseptöründe tarif edilmiş olsa da Beta1 reseptöründe aynı etki olabilir. Hiperadrenerjik durumlarda olan uzamış beta reseptör uyarılması kontraktil fonksiyonun azalması ve istenmeyen uyarıların artması gibi yan etkilere sebep olabilir. Bu mekanizma daha sonra klinikte kalp yetersizliğinde beta adrenerjik reseptör desensitizasyonu şeklinde karşımıza çıkacaktır.

 

Ca2+/Kalmodilin-Bağımlı Protein kinaz II

CaMKII, Ca2+/CaM kompleksi ile regüle edilen serine/threonine spesifik bir protein kinazdır. CaMKII bir çok sinyalizasyon akışında görev alır, ayrıca PKA tarafından fosforilize edilen pek çok önemli protein CaMKII tarafından tipik olarak başka amino asitler üzerinden fosforilize edilir. CaMKII nin beta-adrenerjik uyarı sırasında aktive olduğunu gösteren yeterli delil vardır. CaMKII sinyalizasyonu PKA ile birlikte aktive olur ve bu ikisi hedeflere birlikte etki ederler. CaMKII L-tipiCa2+ kanallarını aktive ederek pik Ca2+ akışında artışa, inaktivasyonda azalış sağlayarak kalsiyum geçişini arttırır. CaMKII PLB yi Thr17 den fosforilize eder (PKA Ser16 dan fosforilize eder) ve PKA ile aynı mekanizma ile SR Ca2+ uptake i arttırır. CaMKII nın Ca2+ geçişinde  ve SERCA/PLB üstündeki etkisi tipik olarak kuvvet olarak PKA dan küçüktür. PKA fizyolojik olarak hedeflerde baskındır. CaMKII RyR2 yi PKA ya(Ser2808) yakın bir yerden (Ser2814) fosforilize eder. PKA dan farklı olarak CaMKII RyR yi kuvvetli aktive ettiği kabul görür. Bu etki kuvvetli diyastolik SR Ca+2 sızıntısına sebep olarak SRCa2+ miktarında azalmaya (sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğuna sebep olur) ve aritmilerin ortaya çıkmasına sebep olur.  CaMKII yine Na+ ve K+ kanallarını fosforilize ederek aritmiyi arttırır. Yine CaMKII – bağımlı geç Na+ akımı aktivasyonu hücre içi [Na+] ve [Ca2+] artışı ile hücre içi Ca2+ yüklenmesine ve aritmilere sebep olabilir. Miyoflaman proteinleri (ör; miyozin bağlama proteini C) de CaMKII hedeflerinden biridir ancak bunun önemi halen pek anlaşılmamıştır. Kalp yetersizliği gibi kronik durumlarda CaMKII nin aktive durumda olması bu yolakların anlaşılmasını önemli kılmaktadır.

Kolinerjik Sinyalizasyon

 

Parasempatik uyarı kalp hızını azaltır ve negatif inotropiktir. Adrenerjik uyarıda olduğu gibi ekstra sellüler haberci (ACh), kolinerjik muskarinik reseptör (GPCR) ve sarkolemmal sinyalizasyon sistemi (G protein sistemi özellikle Gi) mevcuttur. Miyokardiyal muskarinik reseptör (M2) GPCR dir.  Reseptör uyarılması atropin ile inhibe edile bilecek negatif kornotropik bir etki oluşturur. NO beta3- adrenerjik sinyalizasyon ile oluşarak, sinir terminalleri ve enzim sistem aktivasyonu ikincil mesajcı cGMP ile kolinerjik sinyalizasyon yapar. Neuregulinler, beta-adrenerjik uyarı fazlasında indirekt olarak normal parasempatik dengeyi denkleştirmek için muskarinik reseptör aktivitesini artıran büyüme faktörleridir. Aktive edici Gs (beta1- adrenerjik ve diğer reseptörler) ve inhibe edici etkili Gi (M2 ve diğer muskarinik reseptörler ile) nin etkilerini entegre eden adenilil siklazı muskarinik Gi aktivasyonu inhibe eder.  Sonuç olarak vagal uyarı cAMP azaltarak sempatik uyarıyı sınırlar. Net etki kalp hızının azalmasıdır. Vagal etki atrial ve ventriküler miyositlerdeki elektrofizyoloji, Ca2+ geçişi veya kontraktiliteden çok ileti sistemi üzerine etkilidir. Bunun sebebi miyositlerde vagal sinir ulaşımının ve hücre içi yapının (ör; pacemaker hücreleri az) özellikleridir. Vagal aktivasyon atriyumda daha fazla ventrikülde daha az olmak üzere aksiyon potansiyel süresini azaltır ( primer IK(Ach) aktivasyonu ile bu etki olur).  Benzer şekilde vagal uyarı, adeniyli siklazı etkileyip cAMP yi sınırlayarak ve sonucunda fizyolojik sempatik etkiyi aşağı çekerek miyositlerde antiadrenerjik etki yapar.

Vagal sinirlerin kalpte SA nodda ve AV nod da yayılımı yüksek iken atrial miyokardiyumda az ve en az ventriküler miyokardiyum da yayılımı vardır.  M2 reseptör aktivasyonu eşleşen Gi aktivasyonuna ve CAMP sinyalizasyonunu sınırlanmasına sebep olacaktır. ACh heterotetramer içeri doğru K+ kanal yükselticileri Kir3.1 ve Kir3.4 yolu ile K+ kanalını aktive ederek direkt olarak  IK(Ach) aktivasyonu yapar. Bu artmış K+ iletisi pacemaker hücrelerinde negatif diyastolik potansiyele sebep olur ve diyastolik depolarizasyon hızını azaltır. Bu faktörler SA nod pacemaker ateşlemesini ve sonucunda kalp hızını azaltır.

 

Kalpte Siklik Guanozine Monofosfat Sinyalizasyonu

 

Siklik nükleotit kuzeni cAMP nin tersine ikincil ulak cGMP tipik olarak kalpte negatif inotropik etkilidir. Muhtemelen kolinerjik etki ile NO azalması ve natriüretik peptit aktivasyonu ile GDP, GTP nin çözücü ve parçalayıcı guanilil siklazlar tarafından ayrışımı ile yapılır. NO ve cGMP sinyalizasyonu yapılan lokal subselüler bölgeler mevcuttur. Bu arada hücrenin geçirgen olduğu cGMP analoglarının antiadrenerjik etkileri mevcuttur. Lokal cGMP artışı protein kinaz G (PKG) yi aktive etmesi, kalp hızı azalması ve negatif inotropik yanıt gibi inhibe edici kardiyak etkiler yapa bilir. Bu etkiler genellik ile L-tipi Ca2+ kanalları ve hücre içi Ca2+ dolaşımındaki değişiklikler ile sağlanır. PKG nin patofizyolojik hipertrofinin önemli bir baskılayıcısı olduğuna inanılır.CGMP PDE tarafından yıkılır. Kalpte yedi PDE izoformu tarif edilmiştir. Bazıları hem cAMP hemde CGMP yi yıkar (PDE1-PDE3), PDE4 cAMP ve PDE5 cGMP ye özgüldür. PDE 5 in Sildanafil ve benzeri parçacıklar ile inhibe edilmesi penil vazodilatör etkisi sebebi ile önem kazanmıştır. Yeni veriler daha geniş bir tedavi potansiyeli olduğunu göstermektedir. Sildenafil cGMP biriktirerek kontraktil fonksiyona zarar verecek olan artmış adrenerjik etki ile mücadele edebilir. Yin sildenabil aortik darlıkta artmış sol ventrikül kalınlaşmasını cGMP yolu ile inhibe edebilir.İnsanda kardiyak hipertrofi ve kalp yetersizliğinde PDE5 yüksek orandadır ve istenmeyen remodelinge sebep olabilir. cGMP nin PKG ve yandaşı PKA aynı hedefleri lokalize ederk fosforilize eder. PKG nin bağlantılı proteini, PKA da olduğu gibi c GMP içinde AKAP olabilir.

 

Nitrik Oksit

 

Pek çok dokuda gaz ve fizyolojik serbest radikal olan sıra dışı bir ulak olan NO 1998 de Nobel ödüllerinin konusuydu. NO kapte üç izoenzimden biri tarafından yapılır. Kalpte her üç izoformda (NOS1, NOS2, NOS3) bulunur. NO sinyalizasyonundan ileride daha ayrıntılı bahsedilecektir.

 

Kardiyak Döngü

 

İlk defa Wiggers tarafından tanımlanan ancak toparlanmış olarak Lewis tarafından sunulan birbirini takip eden olaylardır. Sol ve sağ ventrikül de gelişen 3 temel olay LV kontraksiyonu, LV relaksasyonu ve LV doluşudur.

 

Sol Ventrikül Kontraksiyonu

 

Hücresel depolarizasyon aktin-miyozin etkileşimini tetikleyip kalsiyum kontraktil proteinlere geldikten sonra LV basıncı artacaktır. Bu olay EKG deki QRS kompleksi oluşumuna denk gelen ventrikül depolarizasyon tepe vurumdan kısa süre sonra gerçekleşir. Sol ventrikül basıncı sol atriyum basıncının (normali 8-15 mmHg) üstüne çıktığında mitral kapak kapanır, bu birinci kalp sesinin mitral komponentini oluşturur, M1. Sağ ventrikül (RV) basınç değişiklikleri elektriksel iletini biraz daha geç olmasından dolayı hafifçe geçilecektir bu sebeple triküspit kapanması T1, M1 den sonra olur. Mitral kapağın kapanması ve aortik kapağın açılması sırasına denk gelen sol ventrikül volümünün sabit olduğu faza izovolumik kontraksiyon denir. Daha fazla miyofibril aktive olduğunda LV basıncı giderek artararak aortik basıncın üzerine çıkar ve aortik kapak açılır (klinikte sessiz olay). Aortik kapağın açılmasını çabuk ejeksiyon fazı takip eder. Ejeksiyonun miktarı aortik kapaktaki basınç gradiyenti, sistolik genişleme gösteren aortanın ve arteriyel dalların elastik yapısına göre belirlenir. LV basıncı tepe noktaya ulaşıp düşmeye başlar.  

 

Sol Ventrikül Relaksasyonu

 

Hücre içi kalsiyumun SR Ca2+ ile geri alınması ve kalsiyumun troponin C den ayrılması ile daha fazla çapraz köprü oluşması engellenir. Bu relaksasyon durumu devamında LV aortaya kan ejeksiyonu azalacak (azalmış ejeksiyon fazı).Bu dönemde aortaya gelen kan akımı azalmasına rağmen aortadaki akım ve basınç aortik recoil- Windkessel etkisi ile devam eder. Aorta bu şekilde basıncını korurken benzer elastik yapı olmayan sol ventrikülde basınç düşer. Aortadaki basınç ventriküldekini geçince aortik kapak kapanır ve ikinci kalp sesinin birinci kompenenti A2 duyulur ( İkinci komponent P2 pulmoner arter kapanması ile sağ ventrikül ve pulmoner arterdeki aynı mekanizma ile olacaktır).Sonrasında solventrikül gevşemeye devam eder. Aortik kapak kapandıktan sonra mitral kapak hala kapalı olduğundan LV volümü değişmez bu faz izovolemik relaksayon fazıdır. İzovolemi sırasındaki basınç düşüşü hızı bir yayın normal durumundan daha kısa hale getirilince oluşan kuvvete benzer şekilde bir sonraki kontraksiyondaki sistolik kısalmayı etkileyecektir.Sol ventrikül basıncı mitral basıncın altına düştüğünde ise mitral kapak açılır (normalde sessiz) ve kardiyak siklüs doluş fazı tekrar başlar.

 

Sol Ventrikül Dolum Fazları

 

Mitral kapak açıldıktan sonra ventrikül dolumunun çoğunun tamamlandığı çabuk veya erken dolum fazı başlar.  Normalde bu atriyum ve sol ventrikül apeksi arasındaki negatif basınç grandiyenti ile oluşan emiş kuvveti ile olur. Bu emiş etkisi kardiyak debi artışı gerektiren egzersiz durumlarında artar. Bu hızlı doluş hiperkinetik durumlarda fizyolojik olarak, sol atriyal ve LV diyastolik basınç artışlarında patolojik olarak kalp sesi şeklinde duyula bilir (S3). Atriyum ve ventrikül basınçları eşitlendiğinde sanal olarak akım durur (diyastazis). Akımın devamı için sol atriyum basıncının LV basıncını geçmesi gerekir. Bu özellikle yüksek kalp hızları, egzersiz ve sol kalbin normal genişleyemediği LV hipertrofisi gibi durumlarda daha önem kazanır ve atriyal sistol (atrial tekme) ile bu evrede akım sağlanır.

 

Sistol ve Diyastol Tanımı

 

Yunancada sistol kontraksiyon ve diyastol parçalanma olarak kullanılır. Sistolin başlangıcı izovlemik kontraksiyonun başlaması ile, yani LV basıncı atriyal basıncı geçip veya mitral kapağın kapanması M1 ile başlar. Fizyolojik sistol izovolemik kontraksiyonun başlamasından ejeksiyon fazının tepe noktasına kadar devam eder. Fizyolojik diyastol ise SR ye kalsiyumun geri alınması ve relaksasyonun kontraksiyona domine etmesi ve LV basıncının düşmeye başlaması ile başlar. Ancak kardiyolojik sistol fizyolojik sistolden daha uzun kabul edilir  ve ilk kalp sesi (M1) ile aortik kapak kapanması (A2) arası kabul edilir. Geriye kalan dönem otomatik olarak diyastol olarak kabul edilir. Yine kardiyologlar diyastolün erken fazına protodiyastol derler, bu evre S3 ün duyulabildiği dönemdir. Bu ses muhtemelen hızlı dolum sırasında ventrikül duvarındaki titreşimlerin sesidir. Lv diyastolik basıncında, duvar sertliğinde ve doluş hızındaki artıışı ile duyulur.

 

Yüklenme Koşullarına Karşı Kontraktilite

 

Kontraktilite veya inotropik durum miyokartın ön veya arka yükteki değişimden bağımsız olarak doğal kapasitesinde kasılmasıdır. Kardiyolojik terminolojide böyle olsa bile moleküler düzeyde artmış inotropik durum, artmış kalsiyum akımı veya miyoflaman kalsiyum sensitivitesi ve daha yüksek tepe kuvvetli kuvvet için daha kuvvetli kasılım anlamına gelir.Kontraktil fonksiyonun artması relaksasyon hızının artması veya lusinotropik etki anlamına gelir (ör; beta adrenerjik aktivasyon arttığında olduğu gibi). Kontraksiyon oksijen alımının düzenlenmesi için önemli bir faktördür. Kontraktiliteyi egzersiz, adrenerjik uyarı, digoksin ve diğer inotropik ajanlar arttırır. 

 

Preload (Ön yük)

 

Kontraktilitedeki değişikliklerin yüklenme koşullarından bağımsız olması gerektiğini tekrar belirtmek gerekir. Preload kontraksiyon öncesi miyokardın uzama ve gerilme derecesini tarif eder ve en iyi diyastol sonu hacmi olarak tarif edilir. Volümü pratikte ölçmek zor olduğundan EDV) LV diyastol sonu basıncı (EDP) ölçülerek tahmin edilmeye çalışılır. Ancak özellikle diyastolik disfonksiyon olduğunda EDP ve EDV ilişkisinin değişken olabileceği akılda tutulmalıdır.

 

Afterload (Art yük)

 

Sol ventrikülün karşısındaki kuvvete art yük denilmektedir.Bu fazlaca basitleştirilerek aortik basınca eşit sayıla bilir ancak kardiyak yükü sabit ve değişkenlerden oluşan  aortik impedans veya elastaza eşit kabul etmek daha doğru olacaktır. Art yük sistol sırasındaki duvar gerilimi olarak kabul edilebilir. Preload arttıkça diğer faktörler sabit tutulur ise Starling kanununa göre atım hacmi artar.

Kalpteki Starling Yasası

Venöz Doluş Basıncı ve Kalp Volümü

 

1918 yılında , Starling köpek kalp – akciğerinde, sağ atriyum daki venöz basınç ile kalp volümü arasında bağlantı olduğunu tespit etti. Fizyolojik limitler içinde olduğu sürece kalbin hacmi ne kadar büyük olur ise kasılma enerjisi ve bu sırdaki kimyasal değişimin o kadar fazla olacağını ileri sürdü. Starling sarkomer boyunu ölçemedi, sadece LV volümünü kardiyak debi ile ilişkilendire bildi. Pratikte sol ventrikül volümü genelde ölçülmez, sol ventrikül diyastol sonu basıncı (LVEDP) ve pulmöner kapiller köşe basıncı (wedge [PCWP]) ölçülüp. LVEDV ve LVEDP arasındaki ilişki eğri şeklindedir, eğim LV compliansını (uyumunu gösterir) (Basınç- volüm sarmalı alt kısmı). Venöz dönüş basınçları insanlarda ölçülebilir. Swan-Ganz kateteri ile atım volümü ve basınçlar indirekt ölçüle bilir.

 

Frank ve İzovolümik Kontraksiyon

 

Geniş kalp hacmi adale lifi uzunluğunu arttırırsa sol ventrikül diyastolik gerilmesini arttırarak kasılma gücünü, atım hacmini ve dolayısı ile kardiyak debiyi arttırır. 1985 yılında Frank LV volümü genişleyince tepe basıncı yüksekliği ve buna ulaşma hızı ve relaksasyonun artacağını tarif etmiştir. Aynı zamanda pozitif inotropik etkiyi (ino “lif”, tropus “hareket”) ve artmış lusitropik etkiyi tarif etmişti. Frank ve Starling in katkıları bir arada Frank ve Starling kanunu nu ortaya çıkarmıştır. Kasılma kuvvetindeki artış Frank-starling etkisi (sarkomer boyu uzaması) veya inotropik efekt (Kalsiyum geçirgenliği ve miyoflaman duyarlılığının artması) olarak sınıflanır, halbuki egzersiz gibi durumlarda bunların her ikisi de etkilidir. Bu şekilde mekanik etkileri ayırmanın tedavi yöntemleri açısından faydası olabilir.

 

Preload (Ön yük) ve Afterload (Art yük) ilişkilidir

 

Her ne kadar ön ve arka yük birbirinden ayrı olgular olsa da biri diğerini etkiler. Frank-Starling kanunundaki LV volüm artışı kontraktil fonksiyonu arttırarak sistolik aortik basıncı arttırır tekrarlayan kardiyak siklüslerde art yükü artmış olur.Ejeksiyon sırasında sarkomer uzunluğu progresif olarak azalır, miyoflaman kalsiyum duyarlılığı ve maksimal kuvveti azalır, aynı zamanda hücre içi kalsiyum azalıp kontraktilize azalmıştır.Ejeksiyon azalınca art yük dinamik olarak değişip azalacaktır.

 

Preload (ön yük) ve Diyastolik Basınçlar Hasta Kalplerde Eşleşmez

 

Miyokard uyum farklılıklarında LV basınç ve volümü doğru orantılı bir seyir göstermeye bilir. Örneğin diyastolik uyumu bozulmuş bir kalpte benzer bir ön yük EDV daha yüksek bir EDP ye sebep olabilir. Sol ve sağ ventrikül seri olarak birbirini etkilerler (sağ ventrikül sola kan pompalar) . Sağ ventrikül veya perikarttaki olaylar, örneğin akut infarkt veya pulmoner emboli sonrası sağ ventrikül dilatasyonu veya fibrotik konstriktif perikardit gibi perikart sertleşmesi gibi durumlarda iki ventrikül arası uyumsuzluğa bağlı LV basıncı etkilenecektir. Bu gibi durumlarda EDV normal olmasına rağmen EDP yüksek olabilir. Bunun sebebi sağ kalp ve perikardın ön yük ile bağdaşmayan dıştan LV e basınç uygulamasıdır.  LV ön yük volümünü belirleyen gerçek şişirme veya germe basıncına sol ventrikül transmural basıncı denir ve EDP den dışardan perikart basıncının çıkarılması ile hesaplanır. Perikart basıncı sağ atriyal basınca bakılarak hesaplanır, buna göre transmural basınç EDP (veya PCWP) den sağ atriyal basınç çıkarılarak hesaplanır.

Kuvvet-Uzunluk ilişkisi ve Ca2+ Geçişi

 

Sarkomer uzunluğunda akut değişiklikler Ca2+  geçişini pek etkilemez. Anacak başlangıçtaki sarkomer uzunluğu artışı ile yükselen uzunluk-gerginlik ilişkisi miyoflaman Ca2+ duyarlılığı artışı ile açıklanabilir.

 

Anrep Etkisi; Afterload (Art Yük) Ani Yükselişi

 Aortik basınç birden bire artar ise ejeksiyonu sınırlar ve EDV yi arttırır ki Frank-Starling etkisi ile bir sonraki atımın kuvveti ve basıncıda akut olarak artar. Daha yavaş adapte olarak saniyeler veya dakikalar sonra kalbin inotropik yanıtı artar. Bu yavaş kuvvet yanıtına veya adaptasyona Anrep etkisi denir. Bu yavaş gelişen inotropik etkinin gerilime bağlı bazı otokrin/parakrin sistem aktivasyuonuna bağlı sinyal yollarının aktivasyonu ile geliştiğini belirten çalışmalar vardır.

Duvar Gerilimi

 

Bir kesit alanına uygulanan gerilim, ünite alana uygulanan kuvvet birimi ile duvar gerilimi olarak ifade edilir. Laplace kanununa göre Duvar gerilimi = (Basınç x Radius)/ (2x Duvar kalınlığı). Basit bir kural olmasına rağmen bu kanun iki noktayı ön plana çıkarmakta. Birincisi LV büyüklüğü ve çapı ne kadar geniş olur ise duvar gerilimi o kadar fazla olacak. İkincisi LV genişliği veya çapı ne olur ise olsun LV nin oluşturduğu basınç ne kadar yüksek olur ise duvar gerilimi de o kadar fazla olacak. LV çapı veya basıncı ile artan duvar gerilimi miyofibrillerin daha fazla gerginleşmesini sonuç olarak miyokart oksijen tüketimini arttırır.

  Laplace kanunu kardiyak hipertrofi ile olan duvar kalınlık artması ile duvar gerilimi arasındaki ilişkiyi bize gösterir. Kompansatuar hipertrofide basınç artışı duvar kalınlığı artarak dengelenmekte ve duvar gerilimi sabit kalmaktadır. Bu faydalı gibi gözüken kompansatuar etki aslında genetik olarak hipertrofi gelişmesi engellenen fare modeli ile çürütülmüştür. Basınç artışı ile hipertrofi olmayan fare, olanlara oranla daha iyi kardiyak mekanik fonksiyon göstermiştir. Diğer klinik olgu ise konjestif kalp yetersizliğinde kalbin dilate olması ve artan yarıçapın duvar gerilimini artırıyor olmasıdır. Ejekte edilen kan miktarı da uygunsuz olacağından kontraktil döngü boyunca Radius geniş olacak ve hem diyastol sonu hem de sistol sonu duvar direnci yüksek olacaktır. Sonucunda LV entinği azalacak, miyokart oksijen ihtiyacı artacak, natriüretik peptit salınımı artacaktır. Kalp boyutunda azalma bundan dolayı duvar stresini azaltıp, LV fonksiyonunu arttırır.

 

Duvar Gerilimi, Preload (Ön Yük) ve Afterload (Art Yük)

 

Bu tanım yarıçapı belirleyen hem hacim hem de lif uzunluğunu ön plana getirecektir. Ön yük  diyastol sonu duvarın sünmesi ve sarkomerin maksimal istirahat uzunluğunda olması olarak tarif edile bilir. Duvar geriliminin invivo ölçülmesi sadece yarıçap ölçümü ile LV kompleks anatomisini belirlemedeki zorluk sebebi ile güvenilir değildir. Bunun yerine ön yük LVEDP veya iki boyutlu EKO da majör ve minör axs ları ile çap ölçümü ile belirlenmeye çalışılır. Art yük, kasılan miyokarttaki yük ve aynı zamanda LV ejeksiyonu sırası duvardaki gerilimdir. Artmış art yük ilk önce aortik kapağı açmak sonrada ejeksiyon fazında oluşturulması gereken artmış ventrikül içi basınçtır. Bunlar averaj olarak veya sistol sonu artmış miyokardiyal duvar gerilimi olarak yansır. Sistolik duvar geriliminin tepe noktası, art yükün periferal direnç, arterial komplians (uyum) ve tepe ventrikül içi basınç olmak üzere üç bileşenini yansıtır. Arterial kompliansın azalması (uyum) ve art yükün artması ciddi sistemik kan basıncı yüksekliği veya yaşlı hastalarda görülen aortanın yeniden yapılanması (remodeling) ve dilatasyonu ortaya çıkara bilir. Art yükün sistolik zamanlaması LV relaksasyonunu da etkiler. Deneysel insan çalışmalarında aortanın sertleşmesi örneğinde olduğu gibi geç sistolik yük, LV sistolik kısalmasını ve diastolik gevşemeyi azaltacaktır. Aortik impedans veya elastans LV art yükü ölçümünde bize detaylı bilgi verir. Duvar gerilimi için impedans/elastaz ölçümünün avantajı bu ölçümün tamamen kalp boyutları veya duvar kalınlığından bağımsız oluşudur. Aortik impedansı,  aortik basıncın akıma oranı  kesit akımı ile oranı verecektir. Aort kapağının açık olduğu sistol sırasında art yükün artmış olması ventriküle yansıyıp duvar direncini arttırır. LV yetersizliğinde aortik impedans artışı sadece periferik vazokonstriksiyon ile değil (sistemik vasküler direncin artışı) ayrıca özellikle yaşlılarda aortanın azalmış uyum kapasitesi ile ilişkilidir. Aortik impedansın frekansla ifade edilmesi halbuki LV fonksiyonların zamana karşı ölçülmesi klinikte impedans ölçülmesinde problemler ortaya çıkarmaktadır. LV art yükünü ölçmede alternatif olarak sistol sonu LV basıncı ve atım hacmi ile yapılan arterial elastaz (Ea) ölçümü kullanıla bilir. Ea, yukarı doğru akım karekteristik direnci (Zc) ve aşağı doğru direnç ve kapasitörlerin paralel hale getirildikleri Winkessel modelinden çıkarıla bilir. Ea ortalama direnç parçalarını kalp hızı ve aort uyumluluğu ile birleştirir.

 

Kalp Hızı ve Kuvvet-Frekans İlişkisi

 

Trepe veya Bowditch Etkisi

 

Kalp hızındaki artışın progressif olarak  ventriküler adele kontraksiyon kuvvetini izole papiller adele ve miyositlerde dahi arttırasına Browditch merdiven fenomeni denir. Alternatif olarak treppe (Alman merdivenleri) fenomeni, aktivasyonun pozitif inotropik etkisi veya kuvvet-frekans ilişkisi isimleri verilir. Tersine kalp hızı azalınca negatif merdiven etkisi olacaktır.

Her ne kadar kalp hızı artınca kasılma kuvveti artsa da kalp hızı çok artar ise kasılma kuvveti progressif olarak azalır. Bu etki miyosit seviyesinde Na+ ve Ca2+ de olan değişikliklere bağlıdır. Hızlı kalp hızında  ünite zamanda daha fazla Na+ ve Ca+2 geçişi ve hücrenin bunları dışarı atması için daha az zaman olacak sonuç olarak hücre içi Na+ ve SR Ca2+ içerikleri artması kontraktilite artmasının en önemli sebepleridir. Na+ hücre içi artması NCX in  kardiyak döngü sırasında kalsiyum atılmasını azaltıp daha da fazla Ca2+ artışına sebep olacaktır. Artmış Ca2+geçişi her atımda atılan Ca2+ miktarına eşitlendiğinde (aynı zamanda Na+,K+- ATP ase ile her atımda atılan Na+ içinde geçerli olmak üzere ) yeni bir sabit durum oluşacaktır. Bu atımdan atıma hiçbir net Ca2+ ( veya Na+) kazancı veya kaybı olmayan sabit durumun tarifidir.

  Bu yüksek kalp hızında fazladan Ca2+yükünü SR alabildiği sürece diyasyolik hücre içi  Ca2+ ve gerginlik düşük olacaktır. Mekanizma tam olarak anlaşılamamış olsa bile artmış kalp hızında SR Ca2+  ( frekans-bağımlı relaksasyonun artması) geri alınımı artışı ile sağlanır. Ancak atımlar arasında SR Ca2+- ATP az ve NCX sitoplazmadan yeterli Ca2+ alımında etkili olmaz ise diyastolik Ca2+ miktarında artış ve kuvvet /sertlik artışı olur. Yine yüksek kalp hızlarında sistolik fonksiyon sınırlanır. Bunun sebebi fizyolojik kalp hızlarında dahi Na+ ve Ca2+ kanallarında görülen direncin SR Ca2+ salınımında da görülmesidir. Bu sebeple artmış kalp hızlarında normal aksiyon potansiyeli ve Ca2+ akışı olsa da SR Ca2+ salınımı azala bilir. Bir başka deyişle artan atım hızlarında hücre içi Ca2+ geçişi, ileti ve SR Ca2+ içeriği artsa bile SR Ca2+ salınımı azalması kısıtlayıcı faktör olacaktır.

  Normal kalplerde bu tablo doluş zamanı ve ön yükteki değişiklikler ile komplike bir hal almaya başlayacak. Artış kalpte doluş zaman azalması ön yükü (EDV) sınırlayacak, LV kasılması için gerilim sınırlanarak Frank-Starling etkisi negatif yönde inotropiyi etkileyecektir. Ek olarak artan kalp hızlarında aortik elastaz (Ea) artacak ve art yük artması sol ventrikül kan atma gücünü sınırlandıracaktır. Sonuçta artmış kalp hızında, temel miyozit ve hemodinamik yapı birlikte net kalp fonksiyonunu etkileyecektir.

  Prematüre ventriküler kompleksler (PVCs) ve ekstra sistollerde kontraksiyonu olumsuz yönde etkileye bilir. PVC SR Ca2+ salınımı refraktör döneminde sol ventrikül tekrar dolmadığı bir dönemde gelir ise  PVC çok zayıf olacak aortik kapağı açamayacaktır. Yine de PVC düşük SR Ca2+ salınımı, düşük Ca2+geçiş aktivasyonu ve hüceden az Ca2+ çıkışına sebep olduğu için kompansatuar duraklama ( sonraki sinüs atımı öncesi AV nodda refraktör durum sonrası ) sonrası post ekstrasistolik atımda SR çok yüksek oranda Ca2+ atılacaktır. Post ekstra sistolik akım olduğu sırada bir önceki düşük LV eşeksiyonu, daha fazla LV dolumu ön yükü arttırırken art yük azalacak ve daha fazla Ca2+ geçişi olacaktır. Bu sellüler ve hemodinamik etkilerin kombinasyonu sonucu oldukça kuvvetli postekstrasistolik atım yapacak, bunu kişi sanki bir kalp atımı eksikmiş gibi hissedecktir.

 

Fizyolojik Kuvvet -Frekans ilişkisi ve Optimal Kalp Hızı

 

Fizyolojik koşullarda kalp hızı artışı sıklıkla miyositlerde sempatik beta-adrenerjik aktivasyonun olması ve uyarması ile olur. Daha öncede anlatıldığı gibi Ca2+ içeri akımı, atım sırası SR Ca2+ geri alımı ve atımı ile inotropik ve lusinotropik etkilerin arttırılması sempatik etki ile değil kalp hızı artışı ile olan etkilerdir. Dolaylı yolla sempatik etki kalp hızını arttırarak bu etkiyi yapmıştır. Ancak hücre içi doğrudan etki ile beta adrenerjik sistem Na+,K+ATP az aktivasyonu ile yüksek kalp hızlarında  hücre içi Na+ artışını ve inotropik etkiyi sınırlar. Normalde sabit adale uzunluğunda (izometrik kasılma)tepe kasılma kuvveti artar ve bu tepeye 150-180 kalp hızında ulaşılır. İn situ optimal kalp hızı önceki hemodinamik faktörlere ve fonksiyon gören sempatik sisteme bağlıdır, kalp hızı kaça ulaşınca debinin artmayıp azalacağı kişisel farklılıklar gösterecektir. 150 ye kadar atım hızı tolere edilebilir, üstündeki hızlar genelde AV blok oluşacağı için tolere edilemez. Halbuki egzersiz sırasında muhtemelen ileti hızı artması ve periferik vazodilatasyona bağlı 170/ dakika kalp hızlarında LV fonksiyonu giderek artar. Hasta kalplerde nedeni çok iyi anlaşılmamış olmakla birlikte daha düşük kalp hızlarında LV fonksiyonunda azalma olur.

Miyokardiyal Oksijen Alımı (Uptake)

 

Miyokart oksijen ihtiyacı kalp hızı, ön yük veya arka yük artınca artar, bu faktörlerin her birisi koroner arter hastalığı olduğunda miyokart iskemisine sebep olabilir. Miyokart oksijen alımı mitokondrial metabolizma hızını ve sonuç olarakta ATP üretimini yansıttığı için ATP ihtiyacını arttıracak herhangi bir durum artmı oksijen alımında artış olarak yansıyacaktır. Genel olarak miyokart duvar gerilimini arttıran faktörler O2 geri alımınıda arttıracaktır. Art yükte artış sistolik duvar direncini arttırarak O2 geri alınımını arttıracaktır. Yine ön yükte (EDV) artışa bağlı diyastolik duvar gerilim artışı art yüke karşı daha fazla atım hacmi yollama ihtiyacı  O2 alımına sebep olacaktır. Artan kontraktil fonksiyon duvar direncinde değişim hızını arttırır.Kan basıncının art yükün göstergesi olduğu düşünülür ise pratik olarak O2 alımı Sistolik kan basıncı x kalp hızı olarak hesaplana bilir. Yine kalp çapının büyüklüğü O2 alımını etkileyecektir çünkü artmış yarıçap duvar gerilimini arttırır.

Dış iş yükü (basınç x volüm) atım hacmi olarak (kardiyak debi) kan basıncına karşı taşınan volüm şeklindedir. Volüm iş yükü (artan atım hacmi ile ilişkili) basınç yüküne göre daha az oksijen gerektirir. Buna göre dış iş yükünün çok fazla miyokardiyal oksijen alımı gerektirmez gibi görüle bilir. Ancak yapılan iş ile miyokardiyal oksijen alımının 3 belirleyicisi ön yük (atım hacmini belirler), art yük (kan basıncı ile belirlenir) ve kalp hızı ilişkilidir. Dakikadaki iş yükü sistolik kan basıncı, atım hacmi ve kalp hızının (SBP x SV x HR) bir ürünü olarak tarif edile bilir.  Dakikadaki iş yükünün oksijen harcaması ile ilişkisi açıkça görülmektedir. Bu basınç – iş indeksi basınç (SBP x HR) ve volüm (HRxSV) çift ürününü hesaplar (ör; kardiyak debi). Basınç – volüm alanı kalp iş yükünü ve oksijen tüketiminin başka bir indeksidir ancak ayrıntılı ölçüm için invazive görüntüleme gereklidir. Dış iş yükü total miyokardial oksijen alımının % 40 nı tüketebilir.

İç iş yükü (potansiyel enerji). Total oksijen harcaması kalbin total iş yükü ile ilişkilidir. Kalbin total iş yükü (abcd alanı)  bu hem dış iş yükü (abce alanı) ve volüm basınç üçgeninin sistol sonu volüm basınç noktasının orijin noktası ile birleşmesi ile olur (cde alanı; PE olarak işaretli). Bu alana iç iş yükü denilse de her atım döngüsü ile dış yüke çevrilmeyen “potansiyel enerji” denilmesi daha uygun olacaktır. Sistol sonundaki bu potansiyel enerji (c noktası) sıkıştırılmış bir yayın potansiyel enerjisine benzetile bilir. İş yükünün verimliliği yapılan iş ile oksijen tüketimi ile ilişkilidir. Metabolik etkinlik miyokart enerjisi olarak yağ asitlerinin değil glukozun kullanılması ile sağlanır. Temel özellikleri tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte kalp yetersizliğinde iş yükü verimliliği azalır. Oksijen alınımının sadece %12 ile %14 ü dış iş yüküne çevrilebilir, muhtemelen iç iş yüküde azalır. Kalbin ATP ihtiyacının çoğu dış iş yükünde değil içeride harcanır. Bu ATP nin % 20-30’u iyon geçişinde (Na+/K+/Ca2+) yani aktin-miyozin ilişkisinde ve ısı olarak ortaya çıkar. Kas uzunluğunun başlangıçta artmış olması kontraktil aparatı Ca2+ karşı hassas duruma getirerek teorik olarak kontraktilite verimliliğini arttırırken gereken Ca2+akımını azaltacaktır.

 

Kontraktil Fonksiyonun Ölçülmesi

 

Adale Modellerinde Kuvvet-Hız İlişkisi ve Maksimum kasılma Fonksiyonu

 

Eğer kontraktilite yük ve kalp hızından bağımsız ise , yüklenmemiş bir kalp sabit kalp hızında uyarldığın da herhangi bir sistolik Ca2+ akım düzeyinde maksimum değerde kontraktil fonksiyon göstermeli. Bu değer yani Vmax adale kontraksiyonu maksimal oranda kardiyak ejeksiyonu engelleyecek art yükün olmadığı durumlarda maksimal hızda kalp kontraksiyonunu ifade eder. Beta adrenerjik uyarı Vmax ı arttırır ancak yetmezlik olan kalpte tam ters etkiler görülecektir. Vmax yerine V0 olarak isimlendirenlerde vardır ( 0 yükte maksimum hız ). Yük arttıkça kısalma hızı azalacaktır. Göreceli olarak basit olan bu kavramın sınırlılığı Vmax ın direkt olarak ölçülememesidir. Kuvvet hız ilişkisinin hızı kestiği noktadan hesap edilmeye çalışılır. Diğer uç nokta ise kas kısalması sıfır iken tüm enerjinin basınç (P0) veya kuvvet (F0) için harcanmasıdır. Bu durum izometrik kısalma için bir örnektir.

İzometrik vs İzotonik Kontraksiyon

 

P0 için olan data izometrik durumu yansıtır (uzunluk değişmemiş). Sabit bir yüke karşı kalp adalesi kısalmaya başladığındaki izotonik durum (tonik, kontraktil kuvvet) oluşur. Kuvvet – hız eğrisi  başlangıç izometrik durumunu takiben, izotonik kasılma ve ani ve total yükün boşaltılması Vmax olarak çizilir. İzometrik  durum sağlanırken ön yük ejeksiyon sırasında sürekli değişken olacağından ve tam bir yük boşalması sağlanamayacağından izotonik şartlar nadir oluşacaktır. Ejeksiyon sırasında kısalma durumu ilerledikçe P0 azalır. Hız sıfır olmayan herhangi bir yükte azalacaktır. Hız-kuvvet ilişkileri eğitici olarak yararlı ise de in vivo ölçümler sınırlıdır.

 

Basınç- Volüm Döngüsü

 

Sağlam bir kalpte basınç-volüm döngüsü kontraktil davranışı en iyi gösteren yaklaşımdır. Önemli ölçümlerden bir tanesi basınç-volüm ilişkisinden sistol sonu elastans (Ees) ölçümüdür. Bu çizginin Es (sistol sonu basınç hacim ilişkisi) ile birleşim noktası eğim farklılaşmaları, yüklenme durumu kalp kontaktil performansını göstermede iyi bir indeksidir. Basınç – volüm ölçümünün girişimsel olarak yapılması ve yüklenme koşullarını değiştirme gereksinimi bu indeksin kullanılmasının klinik pratikte faydasını azaltmaktadır. LV volümünün kalp döngüsü boyunca doğru ve sürekli ölçümü çok kolay değildir. Pozitif inotropik ilaç verildiğinde basınç volüm döngüsü küçük sistol sonu hacmi ve yüksek sistol sonu basıncı yansıtır ve basınç-volüm ilişkisi eğimi (Es) yukarı ve sola kayar. Pozitif inotropik etki beta adrenerjik uyarıya devam ettikçe artan relaksasyon (lusitropik etki) ventriküler dolum sırasında daha düşük volüm-basınç eğrisine sebep olacaktır.

 

Kalp Yetersizliğinde Ventrikül Fonksiyonları

 

Kalp yetersizliği olan ejeksiyon fraksiyonu düşük hastalarda (HFrEF), ventrikül dilate, EF düşük, kontraktilite ciddi bir şekilde baskılanmıştır. Basınç-volüm döngüsü volüm yönünde iyice sağa kayar ve sistol sonu basınç-volüm ilişkisi (ESPVR) çok sığlaşır. Bu durumda arteiyel art yükte (Ea düşme kan basıncında orta derecede düşme yaparken atım hacminde belirgin artma sağlar. Bu HFrEF “art yük bağımlılığı” bu hastalıkta yoğun biçimde vazodilatör kullanılmasının hemodinamik sebebidir.Aksine EF korunmuş kalp yetersizliklerinde (HFpEF) Ees (dik ESPVR) de artış görülür. Bu hastalarda vazodilatör tedavi ile art yük azaltılması (Ea düşmesi) kan basıncında daha dramatik düşme yaparken ileri atım hacminde belirgin artış olmaz.

Kontraktilite Kavramındaki Kısıtlılıklar

 

Şimdiye kadar bahsedilen bütün prosedürler kontraktilite ölçümü için uyarlana bilir ancak kavramsal olarak iki önemli kusur vardır. 1) Eşit derecede ölçüm için girişimsel olmayan bir indeksin bulunmayışı  ve 2) Hücresel ve kalp boşluklarının kasılma fonksiyon mekanizmalarının yüklenme koşullarından ve kalp hızından bağımsız ölçülememesi. Daha öncede bahsedildiği gibi kalp hızındaki artış  Na+ ve Ca2+ değişiklikleri ile sitozolik Ca2+ geçiş miktarını  ve kontraktiliteyi arttırarak pozitif inotropik etki gösterecektir. Yine ön ve arka yükteki değişiklikler  Frank -Starling etkisi ile klinik tabloyu değiştirecektir. Benzer şekilde ön yük artışı lif gerginliğini arttırıp miyoflaman Ca2+ duyarlılığını arttırarak yine Frank-Starling üzerine etkili olacak. Yine miyoflaman Ca2+ duyarlılığı üzerine direkt etkisi olan asidoz, alfa adrenerjik aktivasyon inotropik etkiyi değiştirecektir. Yük ve kalp hızından bağımsız kontraktilite ile hücresel mekanizmalara etkili olan yüklenme ve kalp hızı ile olan kontraktilite iç içe girmiş bir şekildedir. Bu karışıklık kontraktilite/inotropi, ve Frank-Starling ayrı mekanizmalarının önemini azaltmasa klinik anlamı elde olan ölçüm yöntemleri göz ardı edilmelerine sebep olmaktadır. Örneğin basınç- volüm döngüleri atriyal fibrilasyonda her atımda sürekli değişim gösterir ,LV kontraktilitesi ile Frank-Starling ayrımını yapmak değişen diyastol doluş zamanları sebebi ile  zor olacaktır.

Sol Ventrikül Gevşemesi ve Diyastolik Disfonksiyon

 

Normal diyastolik fonksiyon dinlenme veya egzersiz sırasında sol atriyum basınç artmadan sol ventrikülün dolmasını sağlar. Diyastol fazları izovolemik basınç düşmesi ve doluştur. Doluş fazı erken hızlı doluş fazı, diastazis ve atriyal sistol olarak ayrılır. Normal kalplerde erken hızlı doluş fazı doluşun % 70-80 ni oluşturur. Erken hızlı  doluş fazında doluş bir çok kompleks iç faktörden etkilenen sol atriyum-sol ventrikül basınç gradiyent farkı sayesinde olur. Miyokart relaksasyonu, LV elastik recoili, LV diyastolik sertliği, sol atriyum (LA) basıncı, ventriküler etkileşimler, perikart sınırlaması, pulmoner venlerin yapısı ve mitral kapak açıklığı bu basınç gradientini etkileyecektir. Diyastazis diyastolün ortasında nerde ise LA ve LV basınçları eşitken gerçekleşir., sol ventrikül doluşunun % 5 inden azını gerçekleştirir, süresi taşikardi varlığında kısalır. Normal insanlarda atriyal sistol LV diyastolik doluşunun % 15-25 ini sol atriyum ortalama basıncını artırmaksızın sağlayacaktır. Bu katkı PR aralığına, atriyal inotropik duruma, atriyal ön ve arka yüke, otonomik duruma ve kalp hızına göre değişir. LV gevşemesinin detaylarından ileride başka konu başlıkları altında daha detaylı bahsedilecektir. Kalp yetersizliği dışında normalde yaşlanma ile de diyastol fonksiyonları bozulur, bu yaşlanma süreci obesite durumunda dahada artmış görünmektedir.

 

Sağ Ventrikül Fonksiyonları

 

Şimdiye kadar bahsedilmiş olan tüm prensipler ve tartışmalar sağ ventrikül içinde geçerlidir. Temelde RV ve LV miyositleri küçük bazı farklılıklar dışında aynıdır. Bazı küçük iyon kanal miktar farklılıkları, Ca2+ işlem ve miyoflaman yapı farklılıkları vardır. Bu iki ventrikül arasındaki en önemli fark  Laplace kanunu gereği boşluk geometrik farklılığı ve oluşturulan basınç farklılıklarıdır ( sağ ventrikül ve pulmoner dolaşımda basınç sola oranla daha düşüktür). Sağ ventrikül girintisi yarı çapı daha geniş olması sebebi ile daha fazla duvar gerilimi oluşturma eğilimi varken,düşük basınçlar oluşturduğu için duvar gerilimi düşüktür. RV duvar kalınlığıda farklı olduğundan değişen koşullarda çabuk şekil değiştirir. Sağ ventrikül yüksek basınçlara karşı kasılmaya uygun değildir, bu sebepten dolayı kalp yetersizliğinde art yük bağlantısı pulmoner hipertansiyonda daha belirgin görülür.

 

Sol Atriyum

 

Sol atriyumun beş ana fonksiyonu vardır. Birincisi ve en iyi bilineni sol atriyum kan alımı için hazne görevi görür. İkincisi kontraktil fonksiyonu vardır pre sistolik atriyal atım ile sol ventrikül dolumunu tamamlar. Üçüncüsü sol atriyum kanal görevi görerek mitral kapak açıldığında basınç gradiyent farkı ile içeriğini sol atriyuma boşaltır. Dördüncü olarak sol atriyum bir kan volüm sensörü olarak görev yapar, gerilir ise atriyal natriüretik peptit  (ANP) salarak diüreze sebep olur, bu yolla sıvı yükünü normale getirebilir. Kalp yetersizliğinde renin anjiyotensin aldesteron sistemi su ve tuz tutulumunu arttırdığında sol atriyun basınç ve volümü arttığında ANP salınımı artacak. Beşinci olarak sol atriyum bazı reflekslerin afferen kollarını içerir, bu sinüs atım hızını arttırır. Örneğin egzersizde venöz dönüş artınca taşikardi olur (Brainbridge refleksi). Atriyal basınç-volüm döngüsü ventrikülden çok daha farklıdır ve 8 şeklindedir. Atrial uyarımda ön yük artar, atriyum gerginleşir, volüm döngüsü küçük iken basın kısmı daha yüksek olacaktır. Atriyumun yapısında ve fonksiyonunda ventriküle göre belirgin farklılıklar vardır. Miyositler daha ufak, daha az T tübül içerir, aksiyon potansiyeli daha kısadır, daha fazla fetal miyozin izoformları içerir (He ağı hem de hafif zincir). Dışarı doğru potasyum akım fazlalığı (ör; Ito) daha hızlı Ca2+ geçiş kinetiği sebebi ile atriyal repolarizasyon daha hızlı olur. Bu histolojik ve fizyolojik değişiklikler genel olarak atriyumun yüksek basınç oluşturma gereksinimi olmaması ancak inotropik uyarı ile sol ventrikül dolması için yeteri kadar kuvveti koruyup volüm değişikliğine daha duyarlı olması şeklinde açıklana bilir. Atriyal yeniden yapılanma (remodeling) atriyal fibrilasyon gibi kronik atriyal taşiaritmiler, atriyal gerilme ve genişleme gibi etkenler sonrasında atriyumdaki iyonik, yapısal, kontraktil ve metabolik değişikliklerdir. Azalmış L-tipi kalsiyum kanal aktivitesi, artmış anormal kollajen, gerginlikle artan sinyalizasyon gibi hücresel mekanizmalar atriyumda kasılma fonksiyon azalması atriyal fibrilasyonun ortaya çıkmasına sebep olabilir. Kalp yetersizlikli hastalarda atriyal yeniden yapılanma ve atriyal fonksiyonda kötüye gidiş pulmoner hipertansiyonun kötüleşmesine ve ikincil sağ ventrikül fonksiyon bozukluğuna sebep olabilir